ポストＧＷＡＳ研究による心房細動の新規創薬標的の同定

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293052
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 古川 哲史 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (80251552)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: 心房細動 / GWAS / 1塩基多型 / 酸化ストレス / 交感神経

研究実績の概要

平成28年度までの研究で、exon-wide association study(EWAS)から同定された2つのレアSNPと心房細動との関連が心房筋由来細胞株HL-1を使ったin vitroの検討を行った。一方は、心筋細胞においてアンジオテンシン-II受容体－NADPH-oxidaseの経路を介して活性酸素の産生に関与する分子で、心房細動感受性1塩基多型(SNP)があると、活性酸素の産生がより増加することが明らかとなった。また同分子は単球－マクロファージ系にも発現しており、単球をフォルボールエステルで活性化すると発現が増加すること、スクラッチアッセイなどから単球の移動に関係すること、すなわち単球の組織に侵入する時に重要な働きをすることが明らかとなった。すなわち同分子は、心筋細胞と単球-マクロファージの両者で心房細動の発現に関与することが分かった。もう一方の分子を神経細胞に発現させると、チロシンヒドロキシラーゼの発現が増え、交感神経への分化を誘導することが分かった。さらに、心房細動感受性SNPを持つ同分子を発現させると、チロシンヒドロキシラーゼの発現がさらに増加することが分かった。そこで、同分子のノックアウトマウスをゲノム編集技術CRISPR/Cas9を用いて作製したが、繁殖に問題があった。これは、自律神経が繁殖に関係するためと考えられる。平成29年度末になってやっとマウスの頭数がある程度に達して、実験が可能な段階に達した。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Combined analysis of human and experimental murine samples identified novel circulating microRNAs as biomarker for atrial fibrillation (2018)
  • 著者名/発表者名: Natusme Y, Oaku K, Takahashi K, Nakamura W, Oono A, Hamada S, Yamazoe M, Ihara K, Sasaki T, Goya M, Hirao K, Furukawa T, Sasano T
  • 雑誌名: Circ. J. 巻: 82 ページ: 965-973
  • DOI: 10.1177/1358863X17724263.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flecainide ameliorates arrhythmogenicity through NCX flux in Andersen-Tawil syndrome-iPS cell-derived cardiomyocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Y, Yuasa S, Watanabe Y, Ito S, Egashira T, Seki T, Hattori T, Ohno S, Kodaira M, Suzuki T, Hashimoto H, Okata S, Tanaka A, Aizawa Y, Murata M, Aiba T, Makita N, Furukawa T, Shimizu W, Kodama I, Ogawa S, Kokubun N, Horigome H, Horie M, Kamiya K, Fukuda K
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Rep. 巻: 9 ページ: 245-256
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2017.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic variants associated with susceptibility to atrial fibrillation in Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Ebana Y, Nitta J, Takahashi Y, Miyazaki S, Tanaka T, Komura M, Isobe M, Furukawa T
  • 雑誌名: Can. J. Cardiol. 巻: 33 ページ: 443-449
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.06.046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of ZFHX3 gene variation with atrial fibrillation, cerebral infarction, and lung thromboembolism: An autopsy study (2017)
  • 著者名/発表者名: Zaw KTT, Sato N, Ikeda S, Thu KS, Mieno MN, Arai T, Mori S, Furukawa T, Sasano T, Sawabe M, Tanaka M, Muramatsu M
  • 雑誌名: J. Cardiol. 巻: 70 ページ: 180-184
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.11.005.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of six new genetic loci associated with atrial fibrillation in the Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Low SK, Takahashi A, Ebana Y, Ozaki K, Christophersen IE, Ellinor PT; AFGen Consortium., Ogishima S, Yamamoto M, Satoh M, Sasaki M, Yamaji T, Iwasaki M, Tsugane S, Tanaka K, Naito M, Wakai K, Tanaka H, Furukawa T, Kubo M, Ito K, Kamatani Y, Tanaka T
  • 雑誌名: Nat. Genet. 巻: 49 ページ: 953-958
  • DOI: 10.1038/ng.3842.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical utility and functional analysis of variants in atrial fibrillation-associated locus 4q25 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebana Y, Ozaki K, Liu L, Hachiya H, Hirao K, Isobe M, Kubo M, Tanaka T, Furukawa T
  • 雑誌名: J. Cardiol. 巻: 70 ページ: 366-373
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.11.016.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of the clinical and genetic factors with superior vena cava arrhythmogenicity in atrial fibrillation (2017)
  • 著者名/発表者名: Ebana Y, Nitta J, Takahashi Y, Miyazaki S, Suzuki M, Liu L, Hirao K, Kanda E, Isobe M, Furukawa T
  • 雑誌名: Circ. J. 巻: 82 ページ: 71-77
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0350.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chromosome 4q25 variants and recurrence after second-generation cryoballoon ablation in patients with paroxysmal atrial fibrillation (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki S, Ebana Y, Liu L, Nakamura H, Hachiya H, Taniguchi H, Takagi T, Kajiyama T, Watanabe T, Igarashi M, Kusa S, Niida T, Iesaka Y, Furukawa T
  • 雑誌名: Int. J. Cardiol. 巻: 244 ページ: 151-157
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2017.06.046.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of KCNJ2 in induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes for the assessment of QT-prolonging drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: Li M, Kanda Y, Ashihara T, Sasano T, Nakai Y, Kodama M, Hayashi E, Sekino Y, Furukawa T, Kurokawa J
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci. 巻: 134 ページ: 75-85
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2017.05.004.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Calcification of joints and arteries with novel NT5E mutations with involvement of upper extremity arteries (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshioka K, Kuroda S, Takahashi K, Sasano T, Furukawa T, Matsumura A.
  • 雑誌名: Vas. Med. 巻: 22 ページ: 541-543
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-1194.
  • 査読あり
• [学会発表] コモン不整脈の遺伝的リスク (2017)
  • 著者名/発表者名: 古川哲史
  • 学会等名: 第２４３回日本循環器学会関東甲信越地方会
  • 招待講演
• [学会発表] Common genetic variants indicate the risk of atrial fibrillation in Japanese population (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu L, Ebana Y, Nitta J, Takahashi Y, Miyazaki S, Tanaka T, Mokura M, Isobe M, Furukawa T
  • 学会等名: 第６３回日本不整脈心電学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Effect of SNP 9q22 (rs6479562) on the progression from patoxysmal atrial fibrillation to persistent atrial fibrillation (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekigawa M, Satoh A, Nitta J, Sato Y, Honda Y, Kuroda S, Kanoh M, Suzuki M, Inaba O, Muramatsu K, Yamato T, Matsumura Y, Asakawa K, Ebana Y, Furukawa T, Hirao K, Isobe M
  • 学会等名: The 78th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] Impact of SNP on IL6R (rs7514452) for age at onset of atrial fibrillation (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Satoh A, Nitta J, Honda Y, Kuroda S, Skigawa M, Kanoh M, Suzuki M, Inaba O, Muramatsu K, Yamato T, Matsumura Y, Asakawa K, Eban Y, Furukawa T, Hirao K, Isobe M
  • 学会等名: The 78th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
• [学会発表] Disease modeling using iPS cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa T, Okata S, Yuasa S, Suzuki T, Makita N, Kurokawa J, Egashira T, Yamakawa H, Seki T, Aizawa T, Hashimoto H, Kuroda Y, Tanaka A, Yae K, Kurata M, Aiba T, Shimizu W, Horie M, Kodama I, Ogawa S, Fukuda K
  • 学会等名: The 78th Annual Scientific Meeting of the Japanese Circulation Society
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of hydrogel culture substrate on contractile properties and gene expression profiles of human iPS cell-derived cardiomyocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa J, Fujizuka M, Hayashi E, Ashihara T, Kanda Y, Sekino Y, Furukawa T
  • 学会等名: 日本薬学会