心筋組織修復における細胞動態の解明と新規治療標的の探索

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293054
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 藤尾 慈 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (20359839)
• 研究分担者: 中山 博之 大阪大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (40581062)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 心筋細胞増殖 / 心筋炎 / STAT3

研究実績の概要

前年度までに、マウス成体の心筋細胞が、実験的自己免疫性心筋炎(EAM)病態下でSTAT3を介して増殖することを見出していた。そこで、STAT3を活性化することにより、心筋細胞増殖が促進されるかどうかを検討した。具体的にはEAMを発症させたマウスにIL-11を投与してSTAT3を活性化させ、細胞周期マーカー陽性心筋細胞数を測定した。細胞周期マーカーとしては、Ki-67染色、BrdU取り込み、Aurora B染色を用いた。その結果、Ki-67陽性心筋細胞、Aurora B陽性心筋細胞の頻度が有意に増加した。また、BrdU取り込み心筋細胞の頻度も増加傾向にあった。以上のことから、STAT3を介した心筋細胞増殖系は治療へと応用し得ることが明らかになった。
次に、STAT3と他のシグナルとのクロストークに関して検討した。心筋細胞増殖に関してはこれまでYAPが重要な役割を果たしていることが知られている。そこで、活性型YAPのアデノウイルスベクターを作製し、ラット新生児培養心筋細胞に感染させた。その結果、YAPの過剰発現によりBrdUの取り込みは増加したが、その取り込みは、IL-11刺激では活性化されなかった。従って、YAPとSTAT3シグナルのクロストークは否定的であると考えられた。
最後にSTAT3が増殖を促進するメカニズムを検討した。具体的には、野生型とSTAT3遺伝子欠損マウスを用いてEAMを作製し、心筋細胞を調整してDNAアレイを行った。その結果、STAT3の遺伝子欠損により、メタロチオネイン、クラスタリンの発現が低下することが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A mouse model of Epstein-Barr virus LMP1 and LMP2A driven germinal center B-cell lymphoproliferative disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1Minamitani, T., Ma, Y., Zhou, H., Kida, H., Tsai, C.-Y., Obana, M., Okuzaki, D., Fujio, Y., Kumanogoh, A., Kikutani, H., Zhao, B., Kieff, E., Gewuz, B. E., Yasui, T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1073/pnas.1701836114.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Adult murine cardiomyocytes exhibit regenerative activity with cell cycle reentry through STAT3 in the healing process of myocarditis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki, A., Obana, M., Mitsuhara, Y., Orimoto, A., Nakayasu, Y., Yamashita, T., Fukada, S., Maeda, M., Nakayama, H., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 印刷中 ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Caveolae-specific activation loop between CaMKII and L-type Ca2+ channel aggravates cardiac hypertrophy in α1 adrenergic stimulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tonegawa, K., Otsuka, W., Kumagai, S., Matsunami, S., Hayamizu, N., Tanaka, S., Moriwaki, K., Obana, M., Maeda, M., Asahi, M., Kiyonari, H., Fujio, Y., Nakayama, H.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 巻: ３１２ ページ: H501-514
  • DOI: doi: 10.1152/ajpheart.00601.2016.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Moesin is activated in cardiomyocytes in experimental autoimmune myocarditis and mediates cytoskeletal reorganization with protrusion formation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki, A., Mitsuhara, Y., Orimoto, A., Nakayasu, Y., Tsunoda, S-I., Obana, M., Maeda, M., Nakayama, H., Yoshioka, Y., Tsutsumi, Y., Fujio, Y.
  • 雑誌名: Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 巻: ３１１ ページ: H478-486
  • DOI: doi: 10.1152/ajpheart.00180.2016.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phospholamban inhibition by a single dose administration of locked nucleic acid antisense oligonucleotide improves cardiac contractility in pressure overload-induced systolic dysfunction in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morihara, H., Yamamoto, T., Oiwa, H., Tonegawa, K., Tsuchiyama, D., Kawakatsu, I., Obana, M., Maeda, M., Mohri, T., Obika, S., Fujio, Y., Nakayama, H.
  • 雑誌名: J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: doi: 10.1177/1074248416676392
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Four cases of investigational therapy with interleukin-11 against acute myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, M., Owada Y., Izumi, Y., Nonin, S., Sugioka, K., Nakatani, D., Iwata, S., Mizutani, K., Nishimura, S., It, A., Fujita, S., Daimon, T., Sawa, Y., Asakura, M., Maeda, M., Fujio, Y., Yoshiyama, M.
  • 雑誌名: Heart and Vessels 巻: 31 ページ: 1574-1578
  • DOI: doi: 10.1007/s00380-015-0788-4.
  • 査読あり
• [学会発表] 急性心筋梗塞に対するヒトIL-11製剤を用いた心筋保護治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤尾慈、前田真貴子、大門貴志、中谷大作、杉岡憲一、岩田真一、澤芳樹、朝倉正紀、泉康雄、葭山稔
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-17
  • 招待講演
• [学会発表] eIF4Bは、Pim-1キナーゼの下流における心筋細胞保護因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 横山由加里 松本浩太朗 木下真希 尾花理徳 前田真貴子 中山博之 藤尾慈
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [学会発表] RORgammatのヘテロ欠損は心筋梗塞後の心筋リモデリングを悪化させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 榎本大智 尾花理徳 松本浩太朗 前田真貴子 中山博之 藤尾慈
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [学会発表] 骨髄細胞特異的Runx2の欠損は心筋梗塞後の心筋リモデリングを悪化させる (2017)
  • 著者名/発表者名: 芦塚萌 熊谷渉平 柳瀬絵美子 松本浩太朗 尾花理徳 前田真貴子 中山博之 藤尾慈
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [学会発表] Moesinは実験的自己免疫性心筋炎モデルにおいて活性化し、仮足形成を伴う組織修復に関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 密原佑介 宮脇昭光 折本彩 中安祐介 角田慎一 尾花理徳 前田真貴子 中山博之 吉岡靖雄 堤康央 藤尾慈
  • 学会等名: 第90回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2017-03-15 – 2017-03-17
• [学会発表] Heterozygous ablation of RORγt gene deteriorates adverse cardiac remodeling after myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Enomoto, D., Obana, M., Matsumoto, K., Sakata, Y., Maeda, M., Nakayama, H., Fujio, Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans. USA.
  • 年月日: 2016-11-13 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Myeloid cell-specific Runx2 deficiency exacerbates adverse cardiac remodeling after myocardial infarction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ashizuka, M., Kumagai, S., Yanase, E., Obana, M., Maeda, M., Sakata, Y., Nakayama, H., Fujio, Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans. USA.
  • 年月日: 2016-11-13 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Fibroblast-specific beta2 adrenergic receptor signaling regulates cardiac hypertrophy in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tonegawa, K., Tanaka, S., Takahashi, M., Fuchigami, S., Obana, M., Maeda, M., Sakata, Y., Fujio, Y,. Nakayama, H.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans. USA.
  • 年月日: 2016-11-13 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Adult mammalian hearts restore intrinsic regenerative capacity through signal transducer and activator of transcription 3 in the resolution phase of myocarditis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki, A., Obana, M., Mitsuhara, Y., Orimoto, A., Nakayasu, Y., Yamashita, T., Fukada, S., Maeda, M., Sakata, Y., Nakayama, H., Fujio, Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans. USA.
  • 年月日: 2016-11-13 – 2016-11-16
  • 国際学会