腫瘍抑制ヒッポ・シグナルの非規範的制御機構と非癌疾病の病態における役割の解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293061
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 畑 裕 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (80313237)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: シグナル伝達

研究実績の概要

１）転写共役因子TAZを抑制する低分子化合物の解析を行い、古典的Hippoシグナルを介して抑制する化合物については昨年度、論文発表したが、今年度は、従来知られていないメカニズムでTAZを阻害する化合物について解析した。結果、TAZの細胞核移送機構に関わる分子を発見した。
２）転写共役因子YAP1を活性化しABL-YAP1-p73系を介して多発性骨髄腫細胞に細胞死誘導が起こす化合物を解析し、論文投稿した。現在、リバイス中である。
３）筋萎縮治療に有効と期待されるTAZ活性剤をすでに報告しているが、300倍以上活性の高い誘導体を獲得した。又、構造類似性がない新しいTAZ活性剤にも筋萎縮治療効果があることを見出した。このことはTAZを活性化することが、筋萎縮治療に有用であるという私たちの主張をさらに補強する。これらの化合物をめぐって、現在、製薬企業と共同研究を交渉中である。一番目の化合物については既に特許申請したが、二番目の化合物については特許申請検討中であり、したがって、論文投稿はまだ行っていない。
４）Hippoシグナルと密接な関係を持つ腫瘍抑制分子RASSF6がRas依存的にp53を活性化する分子機構について分子レベルでの解析を進め、RASSF6のRas結合領域がMDM2のE3 ligase領域に結合すること、RASSF6のC末領域がRas結合領域に対して抑制的に作用すること、Rasシグナルが入ると自己抑制が解除されRas結合領域のMDM2に対する作用が増強することを見出した。
５）脂質修飾チャペロンUNC119がRasとRASSF6に結合し、Ras-RASSF6シグナルを増強することを明らかに、論文投稿した。現在、リバイス中である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Loop diuretics affect skeletal myoblast differentiation and exercise-induced muscle hypertrophy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mandai S, Furukawa S, Kodaka M, Hata Y, Mori T, Nomura N, Ando F, Mori Y, Takahashi D, Yoshizaki Y, Kasagi Y, Arai Y, Sasaki E, Yoshida S, Furuichi Y, Fujii NL, Sohara E, Rai T, Uchida S.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 7 ページ: 46369
  • DOI: 10.1038/srep46369
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Domain analysis of Ras-association domain family member 6 upon interaction with MDM2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sarkar A, Iwasa H, Hossain S, Xu X, Sawada T, Shimizu T, Maruyama J, Arimoto-Matsuzaki K, Hata Y.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 591 ページ: 260-272
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12551
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The Hippo Pathway as Drug Targets in Cancer Therapy and Regenerative Medicine. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Bao Y, Hata Y.
  • 雑誌名: Current Drug Targets 巻: 18 ページ: 447-454
  • DOI: 10.2174/1389450117666160112115641.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of Brain-Enriched Guanylate Kinase-Associated Protein (BEGAIN) in Chronic Pain after Peripheral Nerve Injury. (2016)
  • 著者名/発表者名: Katano T, Fukuda M, Furue H, Yamazaki M, Abe M, Watanabe M, Nishida K, Yao I, Yamada A, Hata Y, Okumura N, Nakazawa T, Yamamoto T, Sakimura K, Takao T, Ito S.
  • 雑誌名: eNeuro 巻: 3 ページ: 0110-0116
  • 査読あり
• [雑誌論文] Validation of chemical compound library screening for transcriptional co-activator with PDZ-binding motif inhibitors using GFP-fused transcriptional co-activator with PDZ-binding motif. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Maruyama J, Kawano S, Iwasa H, Nakagawa K, Ishigami-Yuasa M, Kagechika H, Nishina H, Hata Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 ページ: 791-802
  • DOI: 10.1111/cas.12936
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] マウス筋芽C2C12細胞を用いた筋形成評価野ための新しいアセイ系の構築 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小高愛未、那須雄介、小澤岳昌、湯浅―石上磨里、伊藤茂、影近弘之、畑裕
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2016-12-02 – 2016-12-02
• [学会発表] 新規に同定したYAP1活性化化合物は多発性骨髄腫に置いてYAP1-p73経路依存的な細胞死を誘導する (2016)
  • 著者名/発表者名: 丸山順一、江欣亮、岩佐宏晃、湯浅―石上磨里、影近弘之、仁科博史、畑裕
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-01
• [学会発表] 細胞内局在を指標とする探索系による転写共役因子（TAZ）抑制剤探索の有効性の検証 (2016)
  • 著者名/発表者名: 長島俊太、丸山順一、湯浅―石上磨里、影近弘之、仁科博史、畑裕
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜パシフィコ
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-01