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本年度は、神経伝達物質の一種であるセロトニンが神経軸索再生を促進することを見出した。セロトニンの産生は、軸索切断による転写因子HIF-1依存的なセロトニン合成酵素TPH-1の発現誘導により、切断神経の本来の性質に関係なく起こる。産生されたセロトニンは、切断神経自身にあるセロトニン受容体SER-7を介して三量体Gタンパク質GPA-12を活性化する。活性化したGPA-12はRhoGEFであるRHGF-1を介して低分子量Gタンパク質Rhoを活性化し、これがさらにジアシルグリセロールキナーゼ（DGK）を抑制することで、ジアシルグリセロール（DAG）量を増大させる。DAGはJNK MAPK経路を活性化することにより神経軸索再生を促進する。なお、SER-7は上記の経路とは別にcAMP合成経路も活性化しており、それら２つの経路の両方が軸索再生には必要であった。以上のことから、HIF-1によるセロトニンシグナルが、RhoとcAMPの両方の経路を活性化することで神経軸索再生を促進することが明らかとなった。本年度はさらに、昨年度から解析しているチロシンキナーゼSVH-4について、その下流因子の探索を行い、その結果SHC-1を同定した。これまでの研究から、SHC-1は線虫の別のチロシンキナーゼSVH-2のリン酸化チロシンに結合することが報告されていた。そこでsvh-4との遺伝学的関係を検討したところ、svh-4変異体の軸索再生率低下の表現型は、SHC-1の多量発現およびSVH-2の多量発現によりそれぞれ抑圧された。これらの結果から、SVH-4はSHC-1と結合してSVH-2の機能を補助することにより、神経軸索再生を制御することが示唆された。
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