多機能タンパク質ナルディライジンによる恒常性維持機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293068
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 西 英一郎 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30362528)
• 研究分担者: 大野 美紀子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (10583198)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 恒常性

研究実績の概要

恒常性とは、生物においてその内部環境を「一定の状態」に保つ働きであり、そこからずれた状態が疾患で、そのずれを元に戻すことが疾患の治療といえる。この「一定の状態」、言い換えれば恒常性のセットポイントがいかに設定されているか、その分子機序はよくわかっていない。nardilysin (NRDC)欠損マウスは、低体温、徐脈、低血圧、低インシュリン血症を呈したが、いわゆる正常のネガティブフィードバックが機能せず、あたかも異なるセットポイントで平衡を保ちつつ生命を維持しているように見える。本研究では、NRDC欠損マウスをモデルとし、特に臓器特異的遺伝子欠損マウスを用いることで、体温、循環動態、糖脂質代謝の恒常性が維持される機構、セットポイント設定の分子機構を解明することを目的とする。
当該年度においては、1. 脂肪細胞（Adiponeton-Cre）、2. 交感神経（DBH）、3. 心筋細胞（αMHC）、4. 血管平滑筋（SM22α）、5. 膵β細胞（insulin）、6. 肝細胞（Albumin）特異的欠損マウスの解析を進めた。
NRDC全身欠損マウスは徐脈、低血圧の表現型を呈するとともに、心臓（左心室自由壁）の交感神経分布パターンに明らかな異常、すなわち野生型では心外膜優位に分布している交感神経が、欠損マウスでは心外膜から心内膜にかけて一様な分布を認めた。この交感神経分布パターンの異常が、どの臓器に発現するNRDCに依存しているかを明らかにするため、上記2，3，4のマウスの交感神経分布パターンを解析した。その結果、心筋側に発現するNRDCではなく、交感神経側に発現するNRDCが交感神経の分布パターン決定に重要な働きを果たしていることが明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Loss of Nardilysin, a mitochondrial co-chaperone for α-Ketoglutarate Dehydrogenase, promotes mTORC1 activation and neurodegeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoon WH, Sandoval H, Nagarkar-Jaiswal S, Jaiswal M, Yamamoto S, Haelterman NA, Putluri N, Putluri V, Sreekumar A, Tos T, Aksoy A, Donti T, Graham BH, Ohno M, Nishi E, Hunter J, Muzny DM, Carmichael J, Shen J, Arboleda VA, Nelson SF, Michael F. Wangler MF, Karaca E, Lupski JR, and Bellen HJ
  • 雑誌名: Neuron 巻: 93 ページ: 115-131
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2016.11.038
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Nardilysin regulates inflammation, metaplasia, and tumors in murine stomach (2017)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Ikuta K, Kimura T, Chiba T, Oshima H, Oshima M, *Nishi E, *Seno H
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 ページ: 43052
  • DOI: doi: 10.1038/srep43052.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nardilysin promotes hepatocellular carcinoma through activation of signal transducer and activator of transcription 3 (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai Y, Toriguchi K, *Hatano E, Nishi K, Ohno M, Yoh T, Fukuyaman K, Nishio T, Okuno M, Iwaisako K, Seo S, Taura K, Kurokawa M, Kunichika M, Uemoto S, *Nishi E
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 108 ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1111/cas.13204.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nardilysin is Required for maintaining Pancreatic β-Cell Function (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Sato Y, Ohno M, Hiraoka Y, Saijo S, Sakamoto J, Chen PM, Morita Y, Matsuda S, Iwasaki K, Sugizaki K, Harada N, Mukumoto Y, Kiyonari H, Furuyama K, Kawaguchi Y, Uemoto S, Kita T, Inagaki N, Kimura T and *Nishi E
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 65 ページ: 3015-27
  • DOI: 10.2337/db16-0178
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Nardilysin Critically Regulates Insulin Secretion and Glucose Metabolism (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishi K, Ohno M, Saijo S, Morita Y, Matsuda S, Sakamoto J, Chen P, Kimura T, Nishi E.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] Nardilysin is a Promising Biomarker for the Early Diagnosis of Acute Coronary Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno M, Chen P-M, Hiwasa T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Morita Y, Watanabe S, Kuwabara Y, Ono K, Imai M, Inoue K, Murai T, Kita T, Kimura T, and Nishi E.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Nardilysin regulates intestinal tumor development through its multifaceted functions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishi E
  • 学会等名: The 14th Matsuyama International Symposium on Proteo-Sciences
  • 発表場所: Matsuyama
  • 年月日: 2016-09-16 – 2016-09-16
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Nardilysin, a novel biomarker for hepatocellular carcinoma, enhances diethylnitrosamine-induced mice carcinogenesis and cancer cell proliferation via activation of STAT3 signaling pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Kasai Y, Hatano E, Nishi E, Toriguchi K, Yoh T, Nishio T, Okuno M, Seo S, Taura K, Yasuchika K, Okajima H, Kaido T, Uemoto S
  • 学会等名: International Liver Cancer Association 2016
  • 発表場所: Vancouber
  • 年月日: 2016-09-09 – 2016-09-11
  • 国際学会
• [学会発表] Critical roles of nardilysin in energy metabolism (2016)
  • 著者名/発表者名: 西 英一郎
  • 学会等名: 第21回アディポサイエンスシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2016-08-20 – 2016-08-20
  • 招待講演
• [備考] 滋賀医科大学 薬理学講座 ホームページ
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/pharm/