表皮の増殖・分化異常がもたらす疾患制御機構の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293071
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 深見 希代子 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40181242)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: リン脂質代謝酵素 / ホスフォリパーゼC / 表皮バリア機能

研究実績の概要

表皮におけるリン脂質代謝酵素ホスフォリパーゼC（PLC）d1が増殖・分化制御に重要な役割を果たす事が判明してきているため、表皮特異的PLCd1欠損マウスやヒトケラチノサイトでPLCd1発現抑制を行ない、増殖・分化制御の乱れや表皮の重要な機能であるバリア機能に対する影響を検討した。またバリア機能障害が生じている乾癬やアトピー性皮膚炎などの皮膚疾患との関連性を検討した。
PLCd1欠損(KO)マウス表皮やケラチノサイトの3Dヒト人工皮膚モデル系でのPLCd1発現抑制が細胞増殖性の亢進と分化の抑制を引き起こすことが、マウスの表皮のみならず、3Dヒト人工皮膚モデル系でも生じることが判明した。分化異常は表皮バリア機能の低下を誘導した。そこで今年度は表皮バリア機能の低下をもたらす分子機構の詳細を検討した。第一に、フィラグリンのプロセシング異常が形態学的解析やプロセシングに関与する酵素群の発現低下等によって生じていることを検証した。第二に、表皮バリア機能に重要や役割を果たす細胞間脂質の減少やCornified envelope（角化膜）の形態や数の異常を見出した。第三に、表皮顆粒層のバリアに重要なタイトジャンクションの形成異常を見出した。PLCd1欠損(KO)マウス表皮やケラチノサイトでLCd1発現抑制を行なうと、タイトジャンクションを構成するZO-1の発現低下、Rhoの不活性化、p38MAPキナーゼの活性化等の異常が生じ、これが表皮バリア機能不全をもたらすことが判明した。更に、乾癬やアトピー性皮膚炎の患者さん皮膚でのPLCd1発現を検討した結果、これらの患者さんでの発現が顕著に低下していることが判明し、こうした疾患とリン脂質代謝酵素PLCd1の関連性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

増殖・分化制御におけるリン脂質代謝の重要性に焦点を当てて解析を行った。表皮においては、リン脂質代謝酵素PLCd1の欠損が分化異常を引き起し、その結果バリア機能不全をもたらす事を明らかにした。今年度は特に、バリア機能不全をもたらすメカニズムに着目し、概ね全容を解明できたと考えている。

今後の研究の推進方策

リン脂質代謝酵素PLCd1の欠損が分化異常を引き起し、その結果バリア機能不全をもたらす事に関する解析が順調に進行してきている。今後バリア異常をもたらすメカニズムについて更なる解析を行なう。またバリア異常を主な症状としているアトピー性皮膚炎の診断や治療に繋がる分子機構を検討し、臨床応用を目指す。

次年度使用額が生じた理由

海外での研究発表を予定していたが、日程が合わず旅費が執行できなかった。その他として論文投稿料を予定していたが、次年度に成る見込みである。

次年度使用額の使用計画

平成２７年度に達成できなかった海外での研究発表と、論文投稿に関わる費用の執行を平成２８年度に行う予定で、すべての予算を執行できる見込みである。

研究成果

• [雑誌論文] Obesity exacerbates imiquimod-induced psoriasis-like epidermal hyperplasia and interleukin 17 and interleukin 22 production in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanemaru, K., Matsuyuki, A., Nakamura, Y., and Fukami, K.
  • 雑誌名: Exp. Dermatol. 巻: 24 ページ: 436-442
  • DOI: 10.1111/exd.12691. Epub 2015 Apr 16.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phospholipase C δ1 in macrophages negatively regulates TLR4-induced proinflammatory cytokine production and Fcγ receptor-mediated phagocytosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kudo, K., Uchida, T., Sawada, M., Nakamura, Y., Yoneda, A., and Fukami K.
  • 雑誌名: Adv Biol Regul. 巻: 15 ページ: S2212-4926
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] H3K4/H3K9me3 bivalent chromatin domains targeted by lineage-specific DNA methylation pauses adipocyte differentiation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumura, Y., Yoshida,A., Nakaki,R., Kano,Y., Kimura,H., Tanaka,T., Inagaki,T., Shinkai,Y., Fukami,K., Doi,T., Osborne, T. F., Kodama, T. Aburatani,H., Sakai, J.
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 60 ページ: 584-96
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2015.10.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] The FBXL10/KDM2B Scaffolding Protein Associates with Novel Polycomb Repressive Complex-1 to Regulate Adipogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Inagaki, T., Iwasaki, S., Matsumura, Y., Kawamura, T., Tanaka, T., Abe, Y., Yamasaki, A., Tsurutani, Y., Yoshida, A., Chikaoka, Y., Nakamura, K., Magoori, K., Nakaki, R., Osborne, F. T., Fukami, K., Aburatani, H., Kodama, T., and Sakai, J.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 4163-77
  • DOI: doi: 10.1074/jbc.M114.626929. Epub 2014 Dec 22.
  • 査読あり
• [雑誌論文] JMJD1A is a signal-sensing scaffold that regulates acute chromatin dynamics via SWI/SNF association for thermogenesis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abe, Y., Rozqie, R., Matsumura, Y., Kawamura, T., Nakaki, R., Tsurutani, Y., Tanimura-Inagaki, K., Shiono, A., Magoori, K., Nakamura, K., Ogi, S., Kajimura, S., Kimura, H., Tanaka, T., Fukami, K., Osborne, T., Kodama, T., Hiroyuki Aburatani, Inagaki, T., and Sakai, J.
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 6 ページ: 7052
  • DOI: 10.1038/ncomms8052.
  • 査読あり
• [学会発表] Loss of phospholipase Cd1 impairs Epidermal barrier and skin inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kiyoko Fukami
  • 学会等名: The 2nd special international symposium on Phospholipid-related signaling in physiology and pathology.
  • 発表場所: 韓国
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ホスホリパーゼCδ１欠損による刺激性接触皮膚炎抑制機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 白鳥可奈子、小倉嵩寛、中村由和、深見希代子
  • 学会等名: 第88回日本生化学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [学会発表] メラノーマの増悪を促進する遺伝子の同定と機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤礼子、深見希代子
  • 学会等名: 第７４回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] マクロファージにおけるホスホリパーゼCδ１の機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 工藤光野、内田崇史、澤田麻優、米田敦子、深見希代子
  • 学会等名: 第６７回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-30 – 2015-07-02
• [学会発表] ホスホリパーゼCδ１はケラチノサイトにおけるフィラグリン分解酵素の発現に必要である (2015)
  • 著者名/発表者名: 六笠千愛、庄司麻土香、金丸佳織、中村由和、深見希代子
  • 学会等名: 第６７回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-30 – 2015-07-02
• [学会発表] ホスホリパーゼCdeltalの減少はp38MAPKの過剰活性化を介し表皮バリア機能を低下させる (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村由和、金丸佳織、深見希代子
  • 学会等名: 第５７回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-29
• [図書] モデル動物利用マニュアル-脂質代謝異常と関連疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村由和、深見希代子
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [図書] なぜ “あぶら”の異常が病気を引き起こすのか？ (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村由和、金丸佳織、深見希代子
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 羊土社
• [産業財産権] 腫瘍細胞の悪性化抑制剤及び抗腫瘍剤 (2015)
  • 発明者名: 深見希代子、佐藤礼子
  • 権利者名: 深見希代子、佐藤礼子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2015-93980
  • 出願年月日: 2015-05-01