表皮の増殖・分化異常がもたらす疾患制御機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293071
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 深見 希代子 東京薬科大学, 生命科学部, 教授 (40181242)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: リン脂質代謝酵素 / 表皮バリア機能

研究実績の概要

表皮におけるリン脂質代謝酵素ホスフォリパーゼC（PLC）d1が増殖・分化制御に重要な役割を果たす事が判明してきているため、表皮特異的PLCd1欠損マウスやヒトケラチノサイトでPLCd1発現抑制を行った後3D cultureで人工皮膚モデル系を作製し、PLCd1の増殖・分化制御の乱れや表皮の重要な機能であるバリア機能に対する影響を検討した。特に今年度はバリア機能不全を引き起すメカニズムの詳細な解明と、バリア機能障害が生じている乾癬などの皮膚疾患との関連性を検討した。
PLCd1欠損(KO)マウス表皮やケラチノサイトの3Dヒト人工皮膚モデル系でのPLCd1発現抑制が細胞増殖性の亢進と分化の抑制を引き起こすことが判明した。分化異常はいづれの系においても表皮バリア機能の低下を誘導した。そこで次に表皮バリア機能の低下をもたらす分子機構の詳細を検討した。その結果、PLCd1欠損下では、PLCd1によるリン脂質PIP2の分解, IP3の産生を介して生じる細胞内のカルシウム濃度の上昇が抑制され、カルシウム依存的なNFATの核移行が阻害されている事が判明した。またPLCd1欠損はNFATが制御するp38MAPキナーゼの活性化異常を誘導し、Rhoの不活性化、タイトジャンクションの形成異常を生じていることが明らかになった。こうしたタイトジャンクションの形成異常が表皮バリア機能不全をもたらしていると考えられた。
乾癬の患者さん皮膚においてもPLCd1発現が顕著に低下していることが判明し、こうした疾患とリン脂質代謝酵素PLCd1の関連性が示唆された。今後乾癬の治療にも貢献し得ると予想される。
これらの結果をCell Death & Differentiationに報告した(2017)。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Phospholipase Cδ1 regulates p38 MAPK activity and skin barrier integrity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaori Kanemaru, Yoshikazu Nakamura, Kengo Totoki, Takatsugu Fukuyama, Madoka Shoji, Hisae Kaneko, Kanako Shiratori, Atsuko Yoneda, Takafumi Inoue, Yoichiro Iwakura, Kenji Kabashima, Kiyoko Fukami
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1038/cdd.2017.56.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PNPLA1 has a crucial role in skin barrier function by directing acylceramide biosynthesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Hirabayashi, Tatsuki Anjo, Arisa Kaneko, Yuuya Senoo, Akitaka Shibata, Hiroyuki Takama, Kohei Yokoyama, Yasumasa Nishito, Tomio Ono, Choji Taya, Kazuaki Muramatsu, Kiyoko Fukami, Mun oz-Garcia, Alan R. Brash, Kazutaka Ikeda, Makoto Arita, Masashi Akiyama, Makoto Murakami
  • 雑誌名: Nat Communications 巻: 8 ページ: 14609
  • DOI: 10.1038/ncomms14609.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation and physiological functions of mammalian phospholipase C (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshikazu Nakamura, Kiyoko Fukami
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 161 ページ: 315-321
  • DOI: 10.1093/jb/mvw094.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ZIC5 drives melanoma aggressiveness by PDGFD-mediated activation of FAK and STAT3 (2017)
  • 著者名/発表者名: Reiko Satow, Tomomi Nakamura, Chiaki Kato, Miku Endo, Mana Tamura, Ryosuke Batori, Shiori Tomura, Yumi Murayama, Kiyoko Fukami
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 77 ページ: 366-377
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0991.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phospholipase Cd1 in macrophages negatively regulates TLR4-induced proinflammatory cytokine production and Fcγ receptor-mediated phagocytosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kohya Kudo, Takashi Uchida, Mayu Sawada, Yoshikazu Nakamura, Atsuko Yoneda, Kiyoko Fukami
  • 雑誌名: Adv. Biol. Regul. 巻: 61 ページ: 68-79
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2015.11.004.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Loss of epidermal PLCd1 sebaceous gland hyperplasia and sparse hair (2016)
  • 著者名/発表者名: Takatsugu Fukuyama, Chiho Toyoda, Yoshikazu Nakamura, Kiyoko Fukami.
  • 学会等名: 第41回日本研究皮膚科学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-12-12 – 2016-12-13
• [学会発表] 黄色ブドウ球菌分泌物がケラチノサイトのバリアおよび炎症関連遺伝子に与える影響の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 庄司麻土香、十時謙伍、中村由和、中南秀将、中瀬恵亮、野口雅久、深見希代子
  • 学会等名: 第89回日本生化学会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-27
• [学会発表] Phospholipase C δ1 regulates epidermal barrier formation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y., Kanemaru K., Fukami K.
  • 学会等名: 57th International Conference on the Biosciene of Lipids
  • 発表場所: France
  • 年月日: 2016-09-05 – 2016-09-09
  • 国際学会
• [学会発表] PLC delta1 regulates autophagy in colorectal cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Makoto Simozawa, Reiko Satow, Kiyoko Fukami.
  • 学会等名: The 9th Korea-Japan Conference on Cellular Signalling for Young Scientists
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2016-07-21 – 2016-07-23
  • 国際学会
• [学会発表] BRAF 変異メラノーマ細胞に対する Vemurafenib 処理がエクソソームへの CD63 のソーティングに与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 工藤光野、兵頭拓弥、崎山大輝、米田敦子、深見希代子
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-15 – 2016-06-17
• [学会発表] ホスホリパーゼCγ1は正常な皮脂腺形成に必要である (2016)
  • 著者名/発表者名: 福山尭嗣、豊田千穂、Suh Pann-Ghill、中村由和、深見希代子
  • 学会等名: 第68回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2016-06-15 – 2016-06-17
• [学会発表] ケラチノサイトの細胞内Ca2+濃度上昇、表皮バリア形成におけるホスホリパーゼCd1の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 十時謙伍、金丸佳織、中村由和、深見希代子
  • 学会等名: 第58回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 秋田
  • 年月日: 2016-06-09 – 2016-06-10
• [図書] 遺伝子工学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 深見希代子
  • 総ページ数: 17
  • 出版者: 広川書店
• [備考] 東京薬科大学生命科学部ゲノム病態医科学研究室HP
  • URL: http://toyaku-ls-genome.com/
• [産業財産権] 腫瘍細胞の悪性化抑制剤及び抗腫瘍剤 (2016)
  • 発明者名: 深見希代子, 佐藤礼子
  • 権利者名: 深見希代子, 佐藤礼子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2016/ 62757
  • 出願年月日: 2016-04-22
  • 外国