自己免疫疾患の病態を制御するTIM分子の機能解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293087
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥村 康 順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)
• 研究分担者: 秋葉 久弥 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (60338316)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 免疫学 / 自己免疫疾患 / 炎症

研究実績の概要

近年、がん治療において免疫チェックポイント阻害治療という新しい概念の免疫療法が登場した。免疫にブレーキをかける細胞表面タンパク質の働きを抑える抗体薬が主で、すでに抗CTLA-4抗体（イピリムマブ）や抗PD-1抗体（ニボルマブ）が一部のがんに対する治療薬として承認を得ており、その効果が注目を集めている。しかしながら、ブレーキを外すと免疫が過剰反応を起こす場合もあり、皮膚や大腸、肝臓などを攻撃して炎症を起こすほか、まれに重篤な副作用として間質性肺炎（3～5％、死亡率１％）を起こすことが報告されている。
抗TIM-3はT細胞に発現して免疫反応を抑制する分子として知られており、我々も腫瘍マウスモデルを用いた共同研究を通して、抗TIM-3抗体が抗腫瘍効果を示すことを報告してきた。現在、抗TIM-3抗体は第3の免疫チェックポイント阻害薬として臨床試験に向けて開発が進んでいるが、一方で抗TIM-3抗体は炎症を増強してしまう恐れもあり、臨床試験の前に潜在的な毒性を検証する必要がある。我々は最も重要な副作用として報告されている間質性肺炎に対して抗TIM-3抗体の影響を調べるために、ブレオマイシン誘発性肺炎症線維症モデルマウスに抗TIM-3抗体を投与して病理学的な検討を行った。結果、抗TIM-3抗体を投与されたマウスは、肺内における筋線維芽細胞の増加、コラーゲン沈殿、TGF-bの産生増大を伴うより激しい肺炎症と線維化が観察された。通常、肺胞マクロファージはその細胞表面に発現するTIM-3を介してブレオマイシンに誘発された死細胞を除去して抗炎症・抗繊維化に働いているが、実験結果は、抗TIM-3抗体が死細胞除去を阻害した結果、症状が悪化したことを示した。従って、今後、臨床の場において抗TIM-3抗体が使用される際には、間質性肺炎の副作用に対するリスクを十分考慮した使用方法が求められる。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Critical Role of Transcription Factor PU.1 in the Function of the OX40L/TNFSF4 Promoter in Dendritic Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yashiro T, Hara M, Ogawa H, Okumura K, Nishiyama C.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 34825
  • DOI: 10.1038/srep34825.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiogenic peptide (AG)-30/5C activates human keratinocytes to produce cytokines/chemokines and to migrate and proliferate via MrgX receptors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kiatsurayanon C, Niyonsaba F, Chieosilapatham P, Okumura K, Ikeda S, Ogawa H.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 83 ページ: 190-9
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.05.006.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of PU.1 in MHC Class II Expression via CIITA Transcription in Plasmacytoid Dendritic Cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miura R, Kasakura K, Nakano N, Hara M, Maeda K, Okumura K, Ogawa H, Yashiro T, Nishiyama C.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0154094
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154094.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcutaneous Allergic Sensitization to Protease Allergen Is Dependent on Mast Cells but Not IL-33: Distinct Mechanisms between Subcutaneous and Intranasal Routes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamijo S, Suzuki M, Hara M, Shimura S, Ochi H, Maruyama N, Matsuda A, Saito H, Nakae S, Suto H, Ichikawa S, Ikeda S, Ogawa H, Okumura K, Takai T.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 196 ページ: 3559-69
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500717.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epicutaneous Allergic Sensitization by Cooperation between Allergen Protease Activity and Mechanical Skin Barrier Damage in Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimura S, Takai T, Iida H, Maruyama N, Ochi H, Kamijo S, Nishioka I, Hara M, Matsuda A, Saito H, Nakae S, Ogawa H, Okumura K, Ikeda S.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 136 ページ: 1408-17
  • DOI: 10.1016/j.jid.2016.02.810.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A pilot study of operational tolerance with a regulatory T-cell-based cell therapy in living donor liver transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Todo S, Yamashita K, Goto R, Zaitsu M, Nagatsu A, Oura T, Watanabe M, Aoyagi T, Suzuki T, Shimamura T, Kamiyama T, Sato N, Sugita J, Hatanaka K, Bashuda H, Habu S, Demetris AJ, Okumura K.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 64 ページ: 632-43
  • DOI: 10.1002/hep.28459.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Release from Th1-type immune tolerance in spleen and enhanced production of IL-5 in Peyer's patch by cholera toxin B induce the glomerular deposition of IgA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Tamauchi H, Suzuki Y, Suzuki H, Horikoshi S, Terashima M, Iwabuchi K, Habu S, Okumura K, Tomino Y.
  • 雑誌名: Immunobiology 巻: 221 ページ: 577-85
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2015.12.001.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Innate basophil IL-4 responses against allergens, endotoxin, and cytokines require the Fc receptor γ-chain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamijo S, Nunomura S, Ra C, Kanaguchi Y, Suzuki Y, Ogawa H, Okumura K, Takai T.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 137 ページ: 1613-1615
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2015.10.037.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presensitization to Ascaris antigens promotes induction of mite-specific IgE upon mite antigen inhalation in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Hara M, Ichikawa S, Kamijo S, Nakazawa T, Hatanaka H, Akiyama K, Ogawa H, Okumura K, Takai T.
  • 雑誌名: Allergol Int 巻: 65 ページ: 44-51
  • DOI: 10.1016/j.alit.2015.07.003.
  • 査読あり
• [雑誌論文] An antimicrobial peptide with angiogenic properties, AG-30/5C, activates human mast cells through the MAPK and NF-κB pathways. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa K, Okumura K, Ogawa H, Niyonsaba F.
  • 雑誌名: Immunol Res 巻: 64 ページ: 594-603
  • DOI: 10.1007/s12026-015-8759-5.
  • 査読あり
• [学会発表] TIM-3 regulates pulmonary fibrosis through apoptotic cell clearance (2016)
  • 著者名/発表者名: ISSHIKI Takuma, AKIBA Hisaya, NAKAYAMA Masafumi, HARADA Norihiro, OKUMURA Ko, MIYAKE Sachiko
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] The role of leukocyte mono-immunoglobulin -like receptor 8 (LMIR8)/CLM-6 in plasmacytoid dendritic cell (pDC) (2016)
  • 著者名/発表者名: KAITANI Ayako, IZAWA Kumi, MAEHARA Akie, ISOBE Masamichi, Takamori Ayako, Uchida Shino, NAKANO Nobuhiro, MAEDA Keiko, ANDO Tomoaki, OKUMURA Ko, KITAMURA Toshio, KITAURA Jiro
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] A critical role of ceramide-CD300f interaction in septic peritonitis (2016)
  • 著者名/発表者名: IZAWA Kumi, MAEHARA Akie, ISOBE Masamichi, KAITANI Ayako, NAKANO Nobuhiro, MAEDA Keiko, Takamori Ayako, OKUMURA Ko, KITAMURA Toshio, KITAURA Jiro
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Notch signaling induces expression of MHC class II and CX3CR1 on mast cells (2016)
  • 著者名/発表者名: HOMMA Yuki, NAKANO Nobuhiro, OKUMURA Ko, OGAWA Hideoki
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Inhibition of Notch signaling suppresses food antigen-induced mucosal mast cell hyperplasia (2016)
  • 著者名/発表者名: NAKANO Nobuhiro, HONJO Asuka, YAMAZAKI Susumu, OHTSUKA Yoshikazu, YAGITA Hideo, SHIMIZU Toshiaki, OKUMURA Ko, OGAWA hideoki
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] CD300f suppresses LPS-induced skin inflammation (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Daiki, IZAWA Kumi, KAITANI Ayako, MAEHARA Akie, ISOBE Masamichi, Takamori Ayako, Uchida Shino, NAKANO Nobuhiro, MAEDA Keiko, ANDO Tomoaki, OKUMURA Ko, KITAMURA Toshio, KITAURA Jiro
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] GATA2 is involved in the expression of the decoy receptor for IL-33 by binding to the proximal promoter with chromosomal loop formation (2016)
  • 著者名/発表者名: KASAKURA Kazumi, YASHIRO Takuya, HARA Mutsuko, OKUMURA Ko, NISHIYAMA Chiharu
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Leukocyte mono-immunoglobulin-like receptor 6 (LMIR6) is an activating receptor expressed in patrolling monocytes (2016)
  • 著者名/発表者名: ISOBE Masamichi, Takamori Ayako, IZAWA Kumi, MAEHARA Akie, KAITANI Ayako, Uchida Shino, NAKANO Nobuhiro, MAEDA Keiko, ANDO Tomoaki, OKUMURA Ko, KITAMURA Toshio, KITAURA Jiro
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Contribution of IL-17A to papain-induced allergic responses in the skin and production of IL-17A from dendritic epidermal T cells in the papain-exposed skin (2016)
  • 著者名/発表者名: KAMIJO Seiji, NAKAE Susumu, OGAWA Hideoki, OKUMURA Ko, TAKAI Toshiro
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター、ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] アレルゲン，LPSおよびサイトカイン刺激による好塩基球のIL-4産生はFc受容体γ鎖に依存する (2016)
  • 著者名/発表者名: 上條 清嗣、布村 聡、羅 智靖、金口 泰彦、鈴木 祐介、小川 秀興、奥村 康、高井 敏朗
  • 学会等名: 第65回日本アレルギー学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] マスト細胞に発現する活性化型受容体LMIR7のアレルギー反応における役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊沢 久未、奥村 康、北村 俊雄、北浦 次郎
  • 学会等名: 第65回日本アレルギー学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] フィラグリン発現量の初代培養ヒト鼻粘膜上皮における変化 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三輪 正人、Sharif Hasan、廣瀬 壮、中島 規幸、三輪 真由美、大久保 公裕、奥村 康
  • 学会等名: 第65回日本アレルギー学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] 食物アレルギーモデルマウスを用いたNotchシグナルによるマスト細胞の機能制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本庄 明日香、中野 信浩、山崎 晋、森 真理、原 むつ子、大塚 宜一、奥村 康、清水 俊明
  • 学会等名: 第65回日本アレルギー学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [備考] 順天堂大学 アトピー疾患研究センター
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/atopy_center/