疲弊T細胞再活性化機構を基盤とした新規BCGワクチンの開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293098
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 吉開 泰信 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (90158402)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 感染症 / 細菌 / 免疫学 / 微生物

研究実績の概要

MB49膀胱腫瘍を接種して、1,8,15,22日目にMycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin(BCG)を膀胱内に投与すると生存日数が有意に延長した。IL-15/Ag85B融合蛋白質産生BCG(rBCG-IL-15/Ag85B)投与群ではさらに生存日数が延長した。NK 細胞とCD8+T細胞の著名な増加がrBCG-IL-15/Ag85B投与群で認められた。以上の結果からrBCG-IL-15/Ag85Bの抗膀胱腫瘍効果に有効であることがわかった。
次にIL-21 receptor欠損(IL-21R KO)マウスにBCG-OVAを気道感染させて経時的な解析を行った。肺のOVA特異的 PD-1-KLRG1+ エフェクター CD8+T細胞の絶対数は、感染後IL-21R KOのマウスで有意に減少していた。一方、OVA-特異的 PD-1+ KLRG-CD8+ T 細胞数はwild type(WT) マウスと変化はなかった。移入実験より、IL21-R KO OT-I細胞の移入実験から、CD8+T細胞上のIL-21RがエフェクターCD8+T細胞の増殖に重要であることがわかった。次にAg85Bを分泌するrBCG-Ag85Bを対照として、rBCG-Ag85B-IL-21をマウスに気道感染させて解析を行った。対照と比較し、rBCG-Ag85B-IL-21を感染させた時に結核抗原特異的なエフェクターCD8+T細胞数が増加した。以上の結果からIL-21はBCG感染後のエフェターCD8+T細胞の産生に重要な役割を示し、感染防御に働くことを示した。一方で、PD-1+KLRG-1-CD8+疲弊T細胞の産生にはIL-21は影響しないことがわかった。IL-21シグナル経路はエフェクターCD8+T細胞の産生を促進し、疲弊CD8+T細胞の相対的役割を低下させると考えられる。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Recombinant Mycobacterium bovis Bacillus Calmette-Guerin expressing IL-7-Ag85B fusion protein enhances IL-17A-producing innate γδ T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hatanoa S., Tamura T. Umemura M., Matsuzaki G., Ohara N., and Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Vaccine. 巻: 34 ページ: 2490-2495
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2016.03.096
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] C-Type Lectin Receptor DCAR Recognizes Mycobacterial Phosphatidyl-Inositol Mannosides to Promote a Th1 Response during Infection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Toyonaga K, Torigoe S, Motomura Y, Kamichi T, Hayashi JM, Morita YS, Noguchi N, Chuma Y, Kiyohara H, Matsuo K, Tanaka H, Nakagawa Y, Sakuma T, Ohmuraya M, Yamamoto T, Umemura M, Matsuzaki G, Yoshikai Y, Yano I, Miyamoto T, Yamasaki S.
  • 雑誌名: Immunity. 巻: 45(6) ページ: 1245-1257
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2016.10.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two types of IL-17A-producing γδ T cells in protection against pulmonary infection with Klebsiella pneumoniae. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami T., Hatano S., Yamada H., Iwakura Y., and Yoshikai Y.
  • 雑誌名: J. Infect.Dis. 巻: 1;214:11 ページ: 1752-1761
  • DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiw443
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-21 inhibits IL-17A-producing γδ T cell response after infection with Bacillus Calmette-Guerin via induction of apoptosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Huang Y., Matsumura Y., Hatano, S., Noguchi N., Murakamia, T., Iwakura Y., Sun X., Oharad N., and Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Innate Immun. 巻: 22:08 ページ: 588-597
  • DOI: 10.1177/1753425916664125
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IL-21/IL-21R signaling suppresses intestinal inflammation induced by DSS through regulation of Th responses in lamina propria in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wang Y. Jiang X., Zhu J., Yue D., Zhang X., Wang X., You Y., Wang B., Xu Y., Lu C, Sun X. and Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 22;6 ページ: 31881
  • DOI: 10.1038/srep31881.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Interleukin-21-signaling in B cells, but not in T cells, is indispensable for the development of collagen-induced arthritis in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakuraba K., Oyamada A., Fujimura K., Spolski R., Iwamoto Y., Leonard I.W., Yoshikai Y, and Yamada H.
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therap. 巻: 17;18 ページ: 188
  • DOI: 10.1186/s13075-016-1086-y.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antitumor activity of recombinant Bacille Calmette-Guerin secreting interleukin-15-Ag85B fusion protein against bladder cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi A, Eto M, Tatsugami K, Shiota M, Yamada H, Kamiryo Y, Dejima T, Kashiwagi E, Kiyoshima K, Inokuchi J, Takahashi R, Yokomizo A, Ohara N, Yoshikai Y.
  • 雑誌名: Int Immunopharmacol. 巻: 35 ページ: 327-331
  • DOI: 10.1016/j.intimp.2016.03.007.
  • 査読あり
• [学会発表] γδ型 T細胞-原始的T細胞として- (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉開泰信
  • 学会等名: 第90回日本細菌学会総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2017-03-19 – 2017-03-21
  • 招待講演
• [学会発表] A critical role of primitive γδ T cells developing (from DN2a stage) independently of Bcl11b in early host defense. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinya Hatano, Tesshin Murakami, Yumiko Matsumura, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] CD153-CD30 interaction is involved in immunosenescence of T cells and spontaneous germinal center reactions. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuji Fukushima, Hisakata Yamada, Yasunobu Yoshikai, Nagahiro Minato, Masakazu Hattori
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] In vivo blockade of T cell development defines developmental pathways of intraepithelial lymphocytes in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Surenchimeg Mondoon, Kensuke Shibata, Yasunobu Yoshikai
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Recognition of mycobacterial lipid by Dendritic cell immunoactivating receptor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kenji Toyonaga, Shota Torigoe, Yoshitomo Motomura, Takane Kamichi, Kazuhiro Matuo, Yasunobu Yoshikai, Sho Yamasaki.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Bcl11b非依存性primitive γδT cellによる感染防御機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 畑野晋也、村上哲晋、野口直人、松村友美子、山田久方、吉開泰信
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-09
• [学会発表] 異なる活性化経路をもつ2種類のIL-17A産生γδT細胞が、肺炎桿菌に対する感染防御に重要な役割を果たす。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上哲晋、畑野晋也、山田久方、岩倉洋一郎、吉開泰信
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-09
• [学会発表] γδ型 T細胞と生体防御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉開泰信
  • 学会等名: 第27回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-09
  • 招待講演
• [図書] ウイルスによる膵島細胞障害 －ウイルス糖尿病予防ワクチンの開発は可能か？－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 永淵正法、勝田仁、三根敬一朗、吉開泰信
  • 総ページ数: 236ページ
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 次世代アジュバント開発のためのメカニズム解明と安全性評価 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉開 泰信
  • 総ページ数: 249
  • 出版者: シーエムシー出版