遺伝子改編酵素群APOBECの発ガンウイルス感染における役割

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293103
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 村松 正道 金沢大学, 医学系, 教授 (20359813)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: B型肝炎ウイルス / 腫瘍ウイルス / APOBEC / 高頻度変異 / パピローマウイルス / 抗ウイルス活性 / ウイルス複製

研究実績の概要

我々はこれまで遺伝子改編酵素群APOBECタンパクがB型肝炎ウイルス(HBV)DNAに高頻度変異を起こし、ウイルス複製を阻害することを示してきた。またパピローマウイルス(HPV)は、HBVと同様に核内episomeを形成するが、HPVのepisomeもAPOBECの標的になる事を報告している。 本研究では、代表的ながんウイルス（HBVとHPV）感染におけるAPOBECタンパクの役割を解明する事を目標にしている。今年度は、主に臨床検体を用いたアプローチで新規知見を見いだし情報発信している。HPV16感染は子宮頸がんを起こす事で有名だが、近年咽頭がんを起こす事でも知られる様になった。我々は頭頸部外科の共同研究者とともに中咽頭がんの臨床検体をHPV16陽性群と陰性群に分けて解析した。その結果、陽性群はAPOBEC3の発現が上昇している事を明らかにした。さらにAPOBEC3高発現サンプルでは、ウイルスDNAにAPOBEC3の活性産物である高頻度変異を検出し、実際、変異のパターンはAPOBEC3の生化学的特徴に合致するものであった。次世代シークエンシングでは、ウイルスゲノム配列を解析することでも高頻度変異を検出できた。感染初期や発がんに至らないときは、ウイルスDNAは感染細胞にepisomeとして存在している。一方、発がんに至る過程でウイルスDNAは細胞のゲノムに挿入されると考えられており、その分子機構は不明である。我々が、臨床検体のウイルスDNA挿入指標とAPOBEC3の発現レベルを比較したところ、APOBEC3の一つであるAPOBEC3Aの発現が高いとウイルスDNA挿入指標も上昇する事を見いだし、APOBEC3Aがウイルスゲノム挿入を介して発がんを進めている可能性がある事を突き止めた。以上の結果は、APOBECがHPV発がんに寄与する事を示した重要な研究として評価されている。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] 大連大学附属中山医院/腫瘍科(中国)
  • 国名: 中国
  • 外国機関名: 大連大学附属中山医院/腫瘍科
• [雑誌論文] APOBEC3A Associates with Human Papillomavirus Genome Integration in Oropharyngeal Cancers (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoru Kondo, Kousho Wakae, Naohiro Wakisaka, Yosuke Nakanishi, Kazuya Ishikawa, Takeshi Komori, Makiko Moriyama-Kita, Kazuhira Endo, Shigeyuki Murono, Zhe Wang,, Kouichi Kitamura, Tomoaki Nishiyama, Katsushi Yamaguchi, Shuji Shigenobu, Masamichi Muramatsu, and Tomokazu Yoshizaki
  • 雑誌名: Oncogene. 巻: 36 ページ: 1687-1697
  • DOI: 10.1038/onc.2016.335.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A novel splenic B1 regulatory cell subset suppresses an allergic disease via PI3K-Akt pathway activation (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushiba T, Le Huu D, Kobayashi T, Hamaguchi Y, Hasegawa M, Naka K, Hirao A, Muramatsu M, Takehara K, Fujimoto M
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 6749 ページ: 00130-5
  • DOI: 10.1016/j.jaci.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Role of APOBEC proteins in HBV and HPV16 infections (2017)
  • 著者名/発表者名: 村松 正道
  • 学会等名: International Symposium on Immune Diversity and Cancer Therapy Kobe 2017
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2017-01-27 – 2017-01-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 『免疫分子遺伝学からがん制圧への道』AID/APOBECファミリーとその抗ウイルス活性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村松正道
  • 学会等名: 第32回(2016) 11月12日 京都賞記念ワークショップ 基礎科学部門
  • 発表場所: 京都大学 百周年時計台記念館
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-12
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Flap endonuclease 1 is involved in the formation of HBV cccDNA (2016)
  • 著者名/発表者名: Kouichi Kitamura , Kousho Wakae , Lusheng Que , Md Mohiuddin ,and Masamichi Muramatsu
  • 学会等名: 2016 International HBV Meeting、Hepatitis B foundation
  • 発表場所: Yonsei University, Soul Korea
  • 年月日: 2016-09-21 – 2016-09-24
  • 国際学会
• [学会発表] APOBECファミリーとその抗ウイルス活性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 村松正道
  • 学会等名: 第13回ウイルス学キャンプ in 湯河原
  • 発表場所: ニューウェルシティー湯河原
  • 年月日: 2016-08-30 – 2016-08-30
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] B型肝炎ウイルスのcccDNA形成機序の研究 (2016)
  • 著者名/発表者名: 喜多村晃一、若江亨祥、村松正道
  • 学会等名: 平成２８年度 北陸腸内細菌研究会
  • 発表場所: ホテル日航金沢
  • 年月日: 2016-07-09 – 2016-07-09
• [学会発表] APOBEC Deaminases: A new type of Antiviral Factor Masamichi Muramatsu (2016)
  • 著者名/発表者名: 村松 正道
  • 学会等名: BIT’s 7th Annual World DNA and Genome Day 2016
  • 発表場所: 中国大連国際会議センター
  • 年月日: 2016-04-27 – 2016-04-27
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 分子遺伝学教室
  • URL: http://molgenet.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html