樹状細胞による腸管免疫制御機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293106
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 改正 恒康 和歌山県立医科大学, 先端医学研究所, 教授 (60224325)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 樹状細胞 / サブセット / ケモカイン / 遺伝子改変マウス / 腸管免疫

研究実績の概要

ケモカイン受容体XCR1を発現する樹状細胞（XCR1+樹状細胞）を恒常的に欠失するマウス（XCR1-DTAマウス）において、腸管粘膜固有層および腸管上皮細胞間のT細胞が顕著に減少していること、その腸管粘膜固有層T細胞において腸管特有の膜タンパク発現パターン（CD62L発現の低下、CD103発現の増加）が障害され、死細胞の割合が増加していること、さらに、XCR1-DTAマウスにおいて、デキストラン硫酸ナトリウムの投与により誘導される腸炎症状が増悪することを見出した。以上の結果から、XCR1+樹状細胞は、腸管T細胞の生存、分化を支持することにより、腸管免疫の恒常性を維持していることが示唆された。また、樹状細胞全てを欠失するマウス（CD11c-DTAマウス）を解析したところ、XCR1-DTAマウスと同様に、腸管T細胞の減少が認められたことから、腸管樹状細胞の5-10%を占めるXCR1+樹状細胞が腸管T細胞集団の維持に主要な役割を果たしていることが示唆された。さらに興味深いことに、XCR1+樹状細胞は小腸、大腸のどちらにも検出されるが、XCR1-DTAマウス、CD11c-DTAマウスいずれにおいても、腸管T細胞の減少は小腸においてのみ顕著であり、大腸においては減少も増加も認められなかった。また小腸と大腸を比較検討したところ、小腸T細胞が構成的に活性化されていることが明らかになった。したがって、XCR1+樹状細胞は、小腸においてT細胞を活性化することによりその集団を維持していることが示唆され、XCR1+樹状細胞の腸管部位特異的な機能的意義が明らかになった。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] Singapore Immunology Network (SIgN)(シンガポール)
  • 国名: シンガポール
  • 外国機関名: Singapore Immunology Network (SIgN)
• [国際共同研究] University of Bonn/University Hospital Cologne/University of Muenchen(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: University of Bonn/University Hospital Cologne/University of Muenchen
• [国際共同研究] Harvard Medicl School/Aduro Biotech/Mainz University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Harvard Medicl School/Aduro Biotech/Mainz University
  • 他の機関数: 6
• [国際共同研究] The Australian National University/Telethon Kids Institute(オーストラリア)
  • 国名: オーストラリア
  • 外国機関名: The Australian National University/Telethon Kids Institute
• [国際共同研究] ICGEB(イタリア)
  • 国名: イタリア
  • 外国機関名: ICGEB
• [国際共同研究]
  • 他の国数: 1
• [雑誌論文] In vivo ablation of dendritic cell subset expressing the chemokine receptor XCR1. (2016)
  • 著者名/発表者名: H. Hemmi, K. Hoshino, T. Kaisho.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1423 ページ: 247-53.
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-3606-9_17
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical role for CD103+/CD141+ dendritic cells bearing CCR7 for tumor antigen trafficking and priming of T cell immunity in melanoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: E. W. Roberts, M. L. Broz, M. Binnewies, M. B. Headley, A. E. Nelson, D. M. Wolf, T. Kaisho, D. Bogunovic, N. Bhardwaj, M. F. Krummel.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 30 ページ: 324-336.
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2016.06.003.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heterogeneous fibroblasts underlie age-dependent tertiary lymphoid tissues in the kidney. (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Sato, A. Mii, Y. Hamazaki, H. Fujita, H. Nakata, K. Masuda, S. Nishiyama, S. Shibuya, H. Haga, O. Ogawa, A. Shimizu, S. Narumiya, T. Kaisho, M. Arita, M. Yanagisawa, M. Miyasaka, K. Sharma, N. Minato, H. Kawamoto, M. Yanagita.
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 ページ: e87680
  • DOI: 10.1172/jci.insight.87680
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 治療抵抗性EBウイルス関連血球貪食症候群を発症したX連鎖性知的障害例における新規CCDC22遺伝子変異の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下友佑, 田村志宣, 岩橋吉史, 佐々木泉, 西川彰則, 金澤伸雄, 邊見弘明, 村田晋一, 改正恒康, 大島孝一, 今留謙一, 吉浦孝一郎, 園木孝志.
  • 学会等名: 第10回日本免疫不全症研究会
  • 発表場所: 東京（千代田）
  • 年月日: 2017-01-21 – 2017-01-21
• [学会発表] Dynamic control of inflammatory signaling by organelles in DC/macrophages. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Kaisho
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄（宜野湾）
  • 年月日: 2016-12-07 – 2016-12-07
  • 招待講演
• [学会発表] Intestinal M cells contribute to maintenance of gut immune homeostasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Nakamura, C. Yarimizu, T. Kaisho, J. Kunisawa, H. Kiyono, K. Hase.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄（宜野湾）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Crosstalk between XCR1-expressing dendritic cells and intenstinal T cells keeps intenstinal homeostasis through the XCR1-XCL1 chemokine axis. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Ohta, H. Hemmi, Y. Fukuda, I. Sasaki, T. Orimo, T. Kaisho.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄（宜野湾）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Metabolic basis for cholera toxin-induced IL-1beta production in synergy with lipopolysaccharides. (2016)
  • 著者名/発表者名: I. Sasaki, S. Fukuda, T. Orimo, H. Hemmi, Y. Fukuda, T. Ohta, T. Kaisho.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄（宜野湾）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Dose Juzen-Taiho-To have immuno-suppressive effect? (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Kanno, M. Odanaka, M. Imai, A. Nishioka, M. Nose, H. Hemmi, T. Kaisho, A. Morita, S. Yamazaki.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄（宜野湾）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Spi-B plays a protective role in pressure overload-induced heart failure through attenuation of cardiac inflammation. (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Kimura, Y. Ishida, M. Nosaka, Y. Kuninaka, I. Sasaki, Y. Fukuda, T. Kaisho, T. Kondo.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄（宜野湾）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Chemokine-directed cancer antigen peptide delivery to the XCR1+ dendritic cell subset. (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Mizumoto, H. Hemmi, M. Katsuda, M. Sugiyama, T. Ohta, Y. Fukuda, A. Miyamoto, H. Yamaue T. Kaisho.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄（宜野湾）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] The absence of Spi-B exaggerates acute aortic dissection in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Taruya, A. Kimura, M. Nosaka, Y. Ishida, Y. Kuninaka, I. Sasaki, Y. Fukuda, T. Kaisho, T. Kondo.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会
  • 発表場所: 沖縄（宜野湾）
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] XCR1+樹状細胞をターゲットとした新規がんペプチドワクチン療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、宮本篤、中森幹人、尾島敏康、早田啓治、北谷純也、邊見弘明、改正恒康、山上裕機
  • 学会等名: 第29回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
  • 発表場所: 福岡（久留米）
  • 年月日: 2016-12-01 – 2016-12-02
• [学会発表] Intestinal immune homeostasis regulated by a dendritic cell subset expressing a chemokine, XCR1. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Kaisho, T. Ohta, I. Sasaki, T. Orimo, T. Kato and H. Hemmi.
  • 学会等名: Shandong-Wakayama Medical & Nursing Plenary Lecture 2016
  • 発表場所: (Wakayama, Japan)
  • 年月日: 2016-11-16 – 2016-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] CD8 T cells orchestrate pDC-XCR1 DC spatial and functional cooperativity to optimize priming. (2016)
  • 著者名/発表者名: A. Brewitz, S. Eickhoff, S. Dahling, T. Quast, S. Bedoui, R. A. Kroczek, C. Kurts, N. Garbi, T. Kaisho, W. Kolanus, M. Colonna, M. lannacone, R. N. Germain and W. Kastenmuller.
  • 学会等名: 4th Cluster Science Days
  • 発表場所: (Bonn, Germany)
  • 年月日: 2016-11-07 – 2016-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] How do XCR1-expressing dendritic cells function in vivo? (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Kaisho
  • 学会等名: 4th Cluster Science Days
  • 発表場所: (Bonn, Germany)
  • 年月日: 2016-11-07 – 2016-11-07
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Critical roles of a dendritic cell subset expressing a chemokine receptor, XCR1. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Kaisho
  • 学会等名: Mechanisms of Molecular and Cellular Immunity
  • 発表場所: (Berlin, Germany)
  • 年月日: 2016-11-04 – 2016-11-04
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Development of new cancer peptide vaccine therapy that targets XCR1+ dendritic cell (2016)
  • 著者名/発表者名: 水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、津村亜矢子、宮本篤、中森幹人、尾島敏康、邊見弘明、改正恒康、山上裕機
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川（横浜）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] XCR1＋樹状細胞をターゲットとしたがんワクチン療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、津村亜矢子、宮本篤、尾島敏康、中森幹人、松田健司、早田啓治、邊見弘明、改正恒康、山上裕機
  • 学会等名: 第27回 日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 鹿児島（鹿児島）
  • 年月日: 2016-09-15 – 2016-09-16
• [学会発表] Clec9A-mediated induction of Tfh and B cell responses. (2016)
  • 著者名/発表者名: Y. Kato, M. Lahoud, T. Kaisho, K. Shortman, S. Mueller, I. Caminschi, W. Heath.
  • 学会等名: International Congress of Immunology
  • 発表場所: (Melbourne, Australia)
  • 年月日: 2016-08-21 – 2016-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] Involvement of XCR1-expressing dendritic cells through the XCR1-XCL1 chemokine axis in intestinal immune homeostasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Ohta, H. Hemmi, T. Kaisho.
  • 学会等名: International Congress of Immunology
  • 発表場所: (Melbourne, Australia)
  • 年月日: 2016-08-21 – 2016-08-26
  • 国際学会
• [学会発表] XCR1＋樹状細胞をターゲットとした新規がんペプチドワクチン療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、津村亜矢子、尾島敏康、中森幹人、邊見弘明、改正恒康、山上裕機
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 徳島（徳島）
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] Homeostatic roles of intestinal dendritic cells expressing a chemokine receptor, XCR1, and XCL1-XCR1 chemokine system. (2016)
  • 著者名/発表者名: T. Ohta, H. Hemmi, T. Kaisho.
  • 学会等名: The 24th International Symposium on Molecular Cell Biology of Macrophages
  • 発表場所: (Tokyo, Japan)
  • 年月日: 2016-06-03 – 2016-06-04
  • 国際学会
• [学会発表] XCR1＋樹状細胞をターゲットとした新規がんペプチドワクチン療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水本有紀、勝田将裕、宮澤基樹、北畑裕司、津村亜矢子、宮本篤、尾島敏康、中森幹人、松田健司 早田啓治、改正恒康、山上裕機
  • 学会等名: 第37回 癌免疫外科研究会
  • 発表場所: 埼玉（川越）
  • 年月日: 2016-05-12 – 2016-05-13
• [備考] 和歌山県立医科大学 先端医学研究所 生体調節機構研究部 公式ホームページ
  • URL: http://www.wakayama-med.ac.jp/dept/igakubu/1606032/index.html
• [備考] 和歌山県立医科大学 先端医学研究所 生体調節機構研究部 研究室ホームページ
  • URL: http://www.wakayama-med.ac.jp/med/seitai/index.php