抗リウマチ薬による有害事象に関わる遺伝要因と発症機序の解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293123
• 研究機関: 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター)
• 研究代表者: 古川 宏 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), その他部局等, その他 (00372293)
• 研究分担者: 當間 重人 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), その他部局等, その他 (50207528)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 遺伝子診断・治療

研究実績の概要

研究分担者當間によって構築されたiR-netには全国45施設が加盟し、11000例以上のRA症例がNinJaに登録されている。本研究は相模原病院をはじめとする25施設の倫理委員会によって承認された。
RA約900例と皮疹・肝障害・腎障害・血球減少・悪性リンパ腫発症RA各々約100例のゲノムDNA検体収集を目標とし、これまでにRA900例以上のゲノムDNAが採集された。
対象患者から末梢静脈血約7mlを採取し、採取された血液からゲノムDNAを抽出した。採血又は抽出の際上記検体の連結可能匿名化を行い、一部を国立病院機構相模原病院で保存し、残りを東京大学に送った。いずれの施設においても、内鍵つき保管庫で検体を保管している。採集されたゲノムDNA検体530については東京大学と相模原病院で全ゲノム上70万SNPとHLAのタイピングを行った。
解析に必要な臨床情報とは、基本患者情報（年齢・性別・診断・発症年齢等）や、皮疹・肝障害・腎障害・血球減少・悪性リンパ腫等の有害事象や、診療過程・アンケート・問診等で得られる症状・検査所見・薬歴等である。「薬剤誘発性ILD発症RA例」 対 「非発症RA例」の比較でGWASを行った結果、薬剤誘発性ILD発症に関する関連解析で最小のP=1.76X10-7であった。現在も検体収集である皮疹・肝障害・腎障害・血球減少・悪性リンパ腫についても同様の遺伝解析を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

検体の収集はおおむね順調に進んでおり、平成27年度に行う予定のMTX誘発性ILDの疾患感受性アレルA*31:01のTgマウスを作製し、系統を樹立する準備もできている。

今後の研究の推進方策

今後もRA症例の検体収集を確実に続けながら、平成27年度にはMTX誘発性ILDの疾患感受性アレルA*31:01のTgマウスを作製し、系統を樹立することを予定している。

研究成果

• [雑誌論文] Incidence of malignancy and the risk of lymphoma in Japanese rheumatoid arthritis patients compared to the general population. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto A, Chiba N, Tsuno H, Komiya A, Furukawa H, Matsui T, Nishino J, Tohma S.
  • 雑誌名: J Rheumatol. 巻: 42 ページ: 564-71
  • DOI: doi: 10.3899/jrheum.140533.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Predictors of mortality in patients with interstitial lung disease treated with corticosteroids: results from a cohort study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Arai T, Jiuchi Y, Izumi Y, Iwanaga N, Kawahara C, Suematsu E, Miyamura T, Tsutani H, Kawabe Y, Matsumura R, Mori S, Ohshima S, Yoshizawa S, Suenaga Y, Ogushi F, Kawabata M, Furukawa H, Matsui T, Bito S, Tohma S.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore). 巻: 93 ページ: e175
  • DOI: doi: 10.1097/MD.0000000000000175.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effect of the HLA-DRB1*13:02 allele in Japanese rheumatoid arthritis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Furukawa H, Kawasaki A, Shimada K, Sugii S, Hashimoto A, Komiya A, Fukui N, Ito S, Nakamura T, Saisho K, Katayama M, Tsunoda S, Sano H, Migita K, Suda A, Nagaoka S, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 ページ: e99453
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0099453. eCollection 2014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HLA-DRB1*08:02 is associated with bucillamine-induced proteinuria in Japanese rheumatoid arthritis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Sugii S, Hashimoto A, Komiya A, Fukui N, Miyashita T, Migita K, Suda A, Nagaoka S, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Biomark Insights. 巻: 9 ページ: 23-8
  • DOI: doi: 10.4137/BMI.S13654. eCollection 2014.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Anti-Major Histocompatibility Complex Class I-Related Chain A (MICA) Antibodies in Rheumatoid Arthritis Patients with Interstitial Lung Disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Komiya A, Fukui N, Tsuchiya N, Tohma S
  • 学会等名: Seventy-first Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2014-11-14 – 2014-11-19