抗リウマチ薬による有害事象に関わる遺伝要因と発症機序の解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293123
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 古川 宏 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00372293)
• 研究分担者: 當間 重人 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), リウマチ性疾患研究部, 部長 (50207528)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 遺伝子診断・治療

研究実績の概要

研究分担者當間によって構築されたiR-netには全国45施設が加盟し、11000例以上のRA症例がNinJaに登録されている。本研究は相模原病院をはじめとする25施設の倫理委員会によって承認された。RA約900例と皮疹・肝障害・腎障害・血球減少・悪性リンパ腫発症RA各々約100例のゲノムDNA検体収集を目標とし、これまでにRA900例以上のゲノムDNAが採集された。対象患者から末梢静脈血約7mlを採取し、採取された血液からゲノムDNAを抽出した。採血又は抽出の際上記検体の連結可能匿名化を行い、一部を国立病院機構相模原病院で保存し、残りを東京大学に送った。いずれの施設においても、内鍵つき保管庫で検体を保管している。採集されたゲノムDNA検体530については東京大学と相模原病院で全ゲノム上70万SNPとHLAのタイピングを行った。「薬剤誘発性ILD発症RA例」 対 「非発症RA例」の比較でGWASを行った結果、薬剤誘発性ILD発症に関する関連解析で最小のP=1.76X10-7であった。現在も検体収集である皮疹・肝障害・腎障害・血球減少・悪性リンパ腫についても同様の遺伝解析を行う予定である。また、MTX誘発性ILDを起こした患者血漿中のmiRNAを測定し、病態に関連する可能性のあるmiRNAを明らかにする。MTX誘発性ILDの疾患感受性アレルA*31:01のTgマウスを作製し、このマウスでMTX誘発性ILDの疾患モデル動物を作り、今後解析を進めていく予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

検体の収集はおおむね順調に進んでおり、MTX誘発性ILDの疾患感受性アレルA*31:01のTgマウスを作成した。このマウスでMTX誘発性ILDの疾患モデル動物を作り、今後解析を進めていく予定である。

今後の研究の推進方策

今後もRA症例の検体収集を確実につづけながら、MTX誘発性ILDの疾患感受性アレルA*31:01のTgマウスでMTX誘発性ILDの疾患モデル動物を作り、解析を進めていく予定である。

次年度使用額が生じた理由

今後も引き続き作製されたTgマウスの解析を行う予定である。加えて、miRNAの網羅的解析が必要になる。その為に、次年度に予算が必要になった。

次年度使用額の使用計画

作製されたTgマウスの解析および、miRNAの網羅的解析を行う予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Disease-Promoting HLA Class I and Protective Class II Modifiers in Japanese Patients with Familial Mediterranean Fever. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasunami M, Nakamura H, Agematsu K, Nakamura A, Yazaki M, Kishida D, Yachie A, Toma T, Masumoto J, Ida H, Koga T, Kawakami A, Eguchi K, Furukawa H, Nakamura T, Nakamura M, Migita K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0125938
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125938. eCollection 2015.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantibody Profiles in Collagen Disease Patients with Interstitial Lung Disease (ILD): Antibodies to Major Histocompatibility Complex Class I-Related Chain A (MICA) as Markers of ILD. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Shimada K, Masuo K, Nakajima F, Funano S, Tanaka Y, Komiya A, Fukui N, Sawasaki T, Tadokoro K, Nose M, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: Biomark Insights. 巻: 16 ページ: 63-73
  • DOI: 10.4137/BMI.S28209. eCollection 2015.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutrophil CD64 is upregulated in RA patients with lymphoma but not in other solid cancers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Komiya A, Matsui T, Horie K, Fukuda H, Iwata K, Tsuno H, Ogihara H, Ikenaka T, Kawakami M, Furukawa H, Hashimoto A, Hirai K, Tohma S.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 18 ページ: 1-8
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1078986.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidence of Symptomatic Vertebral Fractures Among Newly Diagnosed Autoimmune Diseases Initiating Glucocorticoid Therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Iwanaga N, Imadachi S, Jiuchi Y, Izumi Y, Tsuji Y, Kawahara C, Kawakami A, Furukawa H, Tohma S.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore). 巻: 94 ページ: e875
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000000875.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating microRNA Profiles in Patients with Type-1 Autoimmune Hepatitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Komori A, Kozuru H, Jiuchi Y, Nakamura M, Yasunami M, Furukawa H, et al.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 17 ページ: e0136908
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0136908. eCollection 2015.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Association of HLA-G and Leukocyte Immunoglobulin-like Receptor A3 Polymorphisms with the Susceptibility to Pulmonary Hypertention in Systemic Sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hachiya Y, Kawasaki A, Matsushita T, Furukawa H, Nagaoka S, Shimada K, Sugii S, Setoguchi K, Okamoto A, Chiba N, Suematsu E, Katayama M, Hirohata S, Kono H, Migita K, Sumida T, Tohma S, Hasegawa M, Fujimoto M, Sato S, Takehara K, Tsuchiya N.
  • 学会等名: Seventy-second Annual Scientific Meeting of American College of Rheumatology
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2015-11-06 – 2015-11-11
  • 国際学会