抗リウマチ薬による有害事象に関わる遺伝要因と発症機序の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293123
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 古川 宏 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (00372293)
• 研究分担者: 當間 重人 独立行政法人国立病院機構(相模原病院臨床研究センター), リウマチ性疾患研究部, 部長 (50207528)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 遺伝子診断・治療

研究実績の概要

研究分担者當間によって構築されたiR-netには全国45施設が加盟し、11000例以上のRA症例がNinJaに登録されている。本研究は相模原病院をはじめとする25施設の倫理委員会によって承認された。RA約900例と皮疹・肝障害・腎障害・血球減少・悪性リンパ腫発症RA各々約100例のゲノムDNA検体収集を目標とし、これまでにRA900例以上のゲノムDNAが採集された。対象患者から末梢静脈血約7mlを採取し、採取された血液からゲノムDNAを抽出した。採血又は抽出の際上記検体の連結可能匿名化を行い、一部を国立病院機構相模原病院で保存し、残りを東京大学に送った。いずれの施設においても、内鍵つき保管庫で検体を保管している。採集されたゲノムDNA検体530については東京大学と相模原病院で全ゲノム上70万SNPとHLAのタイピングを行った。「薬剤誘発性ILD発症RA例」 対 「非発症RA例」の比較でGWASを行った結果、薬剤誘発性ILD発症に関する関連解析で最小のP=1.76X10-7であった。しかしながら、replicationで確認は得られなかった。また、MTX誘発性ILDを起こした患者血漿中のmiRNAを測定し、病態に関連する可能性のあるmiRNAを調べたが、関連のあるmiRNAを見つけることはできなかった。しかしながら、RAに伴うILDと関連するmiRNAを見出すことができた。MTX誘発性ILDの疾患感受性アレルA*31:01のTgマウスを作製し、このマウスでMTX誘発性ILDの疾患モデル動物を作ったが、疾患感受性の増強は見られなかった。このように、薬剤誘発性ILD発症に関するSNP、miRNAを見つけることができず、MTX誘発性ILDのモデル動物も作製することができなかった。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Trans-ethnic meta-analysis identifies GSDMA and PRDM1 as susceptibility genes to systemic sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terao C, et al.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210645.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine in patients with rheumatoid arthritis: a double-blinded, randomized, placebo-controlled trial. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izumi Y, Akazawa M, Akeda Y, Tohma S, Hirano F, Ideguchi H, Matsumura R, Miyamura T, Mori S, Fukui T, Iwanaga N, Jiuchi Y, Kozuru H, Tsutani H, Saisyo K, Sugiyama T, Suenaga Y, Okada Y, Katayama M, Ichikawa K, Furukawa H, Kawakami K, Oishi K, Migita K.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 19 ページ: 15
  • DOI: doi: 10.1186/s13075-016-1207-7.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Common Protective Alleles HLA-DRB1*13 Among Systemic Autoimmune Diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, Oka S, Tsuchiya N, Shimada K, Hashimoto A, Tohma S, Kawasaki A.
  • 雑誌名: Genes Immun. 巻: 18 ページ: 1-7
  • DOI: doi: 10.1038/gene.2016.40.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma miRNA Expression Profiles in Rheumatoid Arthritis Associated Interstitial Lung Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka S, Furukawa H, Shimada K, Hashimoto A, Komiya A, Fukui N, Tsuchiya N, Tohma S.
  • 雑誌名: BMC Musculoskelet Disord. 巻: 18 ページ: 21
  • DOI: doi: 10.1186/s12891-017-1389-4.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of a single nucleotide polymorphism upstream of ICOS with Japanese autoimmune hepatitis type 1. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higuchi T, Oka S, Furukawa H, Nakamura M, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Hashimoto S, Naganuma A, Naeshiro N, Yoshizawa K, Shimada M, Nishimura H, Tomizawa M, Kikuchi M, Makita F, Yamashita H, Ario K, Yatsuhashi H, Tohma S, Kawasaki A, Ohira H, Tsuchiya N, Migita K.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: in press ページ: in press
  • DOI: doi: 10.1038/jhg.2016.155.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Independent Association of HLA-G 3’ Untranslated Region 14bp Indel Polymorphism with Systemic Lupus Erythematosus in a Japanese Population: a Case-control Association Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hachiya Y, Kawasaki A, Oka S, Kondo Y, Ito S, Matsumoto I, Kusaoi M, Amano H, Suda A, Setoguchi K, Nagai T,Shimada K, Sugii S, Okamoto A, Chiba N, Suematsu E, Ohno S, Katayama M, Kono H, Hirohata S, Takasaki Y, Hashimoto H, Sumida T, Nagaoka S, Tohma S, Furukawa H, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 11 ページ: e0158065
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0158065.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective role of HLA-DRB1*13:02 against microscopic polyangiitis and MPO-ANCA positive vasculitis in a Japanese population: a case-control study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawasaki A, Hasebe N, Hidaka M, Hirano F, Sada K, Kobayashi S, Yamada H, Furukawa H, Yamagata K, Sumida T, Miyasaka N, Tohma S, Ozaki S, Matsuo S, Hashimoto H, Makino H, Arimura Y, Harigai M, Tsuchiya N.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 11 ページ: e0154393.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0154393.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Leukocyte Antigen and Systemic Sclerosis in Japanese: The Sign of the Four Independent Protective Alleles, DRB1*13:02, DRB1*14:06, DQB1*03:01, and DPB1*02:01. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furukawa H, et al.
  • 雑誌名: PLoS ONE. 巻: 11 ページ: e0154255.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0154255.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] HLAクラスIIと強皮症 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古川宏,岡笑美,川崎綾,島田浩太,杉井章二,松下貴史,橋本篤,小宮明子,福井尚志,小林幸司,長田侑,井畑淳,近藤裕也,永井立夫,瀬戸口京吾,岡本明子,岡本享,千葉実行,末松栄一,河野肇,片山雅夫,廣畑俊成,住田孝之,右田清志,長谷川稔,藤本学,佐藤伸一,長岡章平,竹原和彦,當間重人,土屋尚之
  • 学会等名: 第20回強皮症研究会議
  • 発表場所: アステラス製薬 本社(東京都中央区)
  • 年月日: 2017-01-14
• [学会発表] 関節リウマチ関連間質性肺病変における血漿中miRNA (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡笑美,古川宏,島田浩太,橋本篤,小宮明子,土屋尚之,當間重人
  • 学会等名: 第70回国立病院総合医学会
  • 発表場所: 沖縄コンベンションセンター(沖縄県宜野湾市)
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-12
• [学会発表] 日本人全身性エリテマトーデスとHLA-G多型の関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川崎綾,八谷有紀,古川宏,近藤裕也,伊藤聡,松本功,草生真規雄,天野浩文,須田昭子,長岡章平,瀬戸口京吾,永井立夫,廣畑俊成,島田浩太,杉井章二,岡本享,千葉実行,末松栄一,大野滋,片山雅夫,河野肇,髙崎芳成,橋本博史,住田孝之,當間重人,土屋尚之
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] 関節リウマチに合併する間質性肺病変と血漿中miRNA発現 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岡笑美,古川宏,島田浩太,橋本篤,小宮明子,土屋尚之,當間重人
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [図書] 「強皮症の基礎と臨床：病態の解明から最新の診療まで」（佐藤伸一編） (2016)
  • 著者名/発表者名: 八谷有紀,古川宏,土屋尚之:遺伝因子 共著 分担執筆
  • 総ページ数: 10
  • 出版者: 医薬ジャーナル社