遺伝子の発現制御機構に基づく自己免疫疾患の発症・予後診断法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293128
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 岩谷 良則 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60168581)
• 研究分担者: 日高 洋 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30243231) ; 渡邉 幹夫 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50294088)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: マイクロＲＮＡ / 遺伝子多型 / エピジェネティクス / 自己免疫疾患 / 予防医学

研究実績の概要

自己免疫性甲状腺疾患をモデルに自己免疫疾患の発症・予後を規定する因子として、以下のマイクロＲＮＡ（miRNA）を含むnoncoding RNAや種々の遺伝子多型を明らかにした。
①生体機能制御に重要な役割を担うmiRNAの生成に必要なRNaseⅢ酵素であるDicerとDroshaと自己免疫性甲状腺疾患との関連を調べた結果、DicerとDroshaの遺伝子多型がバセドウ病及びバセドウ病と橋本病の違いに関連していること、そしてDicerとDroshaの遺伝子発現が自己免疫性甲状腺疾患で低下し、Dicerの発現がバセドウ病の重症度（難治度）に関連し、Droshaの発現が橋本病の重症度と関連していた。　　②ｍRNAの発現を負に制御するmiRNAの発現レベルを末梢血単核球で調べた結果、調べた５つのmiRNAの固体内変動が70-100％とかなり大きかったが、miR-146aの発現レベルは自己免疫性甲状腺疾患で約３倍に増加しており、病因と関連していた。　　③免疫学的自己寛容の維持に必要なアポトーシス制御因子と自己免疫性甲状腺疾患との関連を精げた結果、FASLとBCL２の遺伝子多型と血中sFasL濃度が免疫異常と関係していた。　　④Toll-like receptor（TLR）は炎症性サイトカインを産生するシグナルを活性化するパターン認識受容体で、自己免疫性甲状腺疾患との関連を調べた結果、Ｂ細胞内TLR7/TLR9比がバセドウ病の発症及び重症度（難治度）と関係していた。　　⑤TSH受容体（TSHR）の遺伝子多型はTSHRの発現量を規定することによりTSH受容体抗体（TRAb）の産生（＝バセドウ病の発症）に影響を及ぼす可能性がある。そこでTSHR遺伝子多型と自己免疫性甲状腺疾患との関連を調べた結果、バセドウ病と橋本病の発症に強く関連するTSHR遺伝子多型を見出した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] TSHR gene polymorphisms in the enhancer regions are most strongly associated with the development of Graves’ disease, especially intractable disease, and with that of Hashimoto’s disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujii, A., Inoue, N., Watanabe, M., Kawakami, C., Hidaka, Y., Hayashizaki, Y. and Iwatani, Y.
  • 雑誌名: Thyroid 巻: 27 ページ: 111-119
  • DOI: 10.1089/thy.2016.0345
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intraindividual variation of microRNA expression levels in plasma and peripheral blood mononuclear cells and the associations of these levels with the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Otsu, H., Watanabe, M., Inoue, N., Masutani, R., Iwatani, Y.
  • 雑誌名: Clin Chem Lab Med 巻: 55 ページ: 626-635
  • DOI: 10.1515/cclm-2016-0449
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The IL15 +96522 A>T functional polymorphism is related to the differentiation of Th17 cells and the severity of Hashimoto’s disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Arakawa, Y. Watanabe, M., Takemura, K., Inoue, N., Hidaka, Y., Iwatani, Y.
  • 雑誌名: International Journal of Immunogenetics 巻: 44 ページ: 41-50
  • DOI: 10.1111/iji.12305
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of genes encoding apoptosis regulatory factors (FAS, FASL, TRAIL, BCL2, TNFR1 and TNFR2) in the pathogenesis of autoimmune thyroid diseases . (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N., Watanabe, M., Ishido, N., Kodu, A., Maruoka, H., Katsumata, Y., Hidaka, Y., Iwatani, Y.
  • 雑誌名: Hum Immunol 巻: 77 ページ: 944-945
  • DOI: 10.1016/j.humimm.2016.07.232
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] DICER and DROSHA gene expression and polymorphisms in autoimmune thyroid diseases . (2016)
  • 著者名/発表者名: Saeki, M., Watanabe, M., Inoue, N., Tokiyoshi, E. Takuse, Y., Arakawa, Y. Hidaka, Y., Iwatani, Y.
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 49 ページ: 514-522
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Within-pair differences of DNA methylation levels between monozygotic twins are different between male and female pairs. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., Honda, C., The Osaka Twin Research Group, Iwatani, Y.
  • 雑誌名: BMC Medical Genomics 巻: 9 ページ: 55-63
  • DOI: 10.1186/s12920-016-0217-2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Optimization of recovery and analysis of RNA in sorted cells in mRNA quantification after fluorescence-activated cell sorting. (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda, T., Date, A., Watanabe, M., Hidaka, Y., Iwatani, Y., Takano, T.
  • 雑誌名: Ann Clin Lab Sci 巻: 46 ページ: 435-441
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polymorphisms in and expression of Toll-like receptors in autoimmune thyroid diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue, N., Katsumata, Y., Watanabe, M., Ishido, N., Manabe, Y., Watanabe, A., Masutani, R., Hidaka, Y., Iwatani, Y.
  • 雑誌名: Autoimmunity 巻: 26 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1080/08916934.2016.1261835
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [備考] 大阪大学大学院医学系研究科保健学専攻生体情報科学講座 予防診断学研究室
  • URL: http://sahswww.med.osaka-u.ac.jp/~prevdiag/