老化遺伝子の統合的解析による加齢関連疾患の病態解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293165
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 横手 幸太郎 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20312944)
• 研究分担者: 清水 孝彦 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任准教授 (40301791) ; 竹本 稔 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授 (60447307)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 老年医学 / 老化 / 遺伝子 / 早老症 / ウェルナー

研究実績の概要

ウェルナー症候群(Werner syndrome, WS)はRecQヘリカーゼファミリーWRNを原因遺伝子とする常染色体劣性の遺伝性早老症である。WS患者のテロメア長は同年代の正常人のテロメア長よりも短いことが報告されており、テロメア短縮と早老症の関連が示唆されている。本研究では、テロメアの不安定性とWRN機能の関連を再確認するために、WRNとテロメラーゼ逆転写酵素TERTの2重欠損マウスを作製し、表現型を解析した。またWS患者由来細胞の特徴を細胞老化様の変化に着目して解析した。
Wrn欠損マウスとTert欠損マウスを交配してWrn/Tert 2重欠損マウスを作製した。さらに同世代間で交配して第4世代 (TertG4/G4)まで作製し表現型を解析した。Wrn-/-, TertG4/G4マウスは正常に生まれ、体重の差もなく正常に発育した。さらにWrn遺伝子の有無に関わらずTertG4/G4マウスはテロメア長も有意に短縮し、テロメラーゼ活性低下の確証を得た。Wrn-/-, TertG4/G4マウスは、ほとんどの臓器で組織学的な変化を示さなかったが、精巣組織で、有意な精細管の不整が認められた。皮膚組織はWrn-/-, TertG4/G4マウスで皮膚萎縮を示したが、Wrn+/+, TertG4/G4マウスでも同様な萎縮を示したため、Wrn欠損の影響は認められなかった。WSの早老病態におけるテロメア長短縮の寄与は低い可能性が示唆された。
さらに、WS患者由来皮膚線維芽細胞を用いた細胞生物学的解析から、細胞内活性酸素の増加と細胞核の肥大化が共通して認められた。しかし、細胞老化関連分泌表現型に関連する遺伝子発現は、患者間のバラツキが大きく有意な差が得られなかった。WS患者細胞は、細胞核肥大など細胞老化の一部の特徴を再現することが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Recent trends in WRN gene mutation patterns in individuals with Werner syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaga M, Takemoto M, Takada-Watanabe A, Koizumi N, Kitamoto T, Sakamoto K, Ishikawa T, Koshizaka M, Maezawa Y, Yokote K.
  • 雑誌名: J Am Geriatr Soc 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/jgs.14906
• [雑誌論文] Case of Werner syndrome complicated by adrenal insufficiency due to hypothalamic dysfunction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ide K, Baba Y, Takemoto M, Koide H, Ide S, Yamaga M, Kobayashi K, Yokote K.
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int 巻: 17 ページ: 346-347
  • DOI: 10.1111/ggi.12809
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] WRN Mutation Update: Mutation Spectrum, Patient Registries, and Translational Prospects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokote K, Chanprasert S, Lee L, Eirich K, Takemoto M, Watanabe A, Koizumi N, et al.
  • 雑誌名: Hum Mutat 巻: 38 ページ: 7-15
  • DOI: 10.1002/humu.23128
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The obesity-related pathology and Th17 cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Yokote K, Nakayama T.
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci 巻: 74 ページ: 1231-1245
  • DOI: 10.1007/s00018-016-2399-3
• [雑誌論文] Balfour Sartor, John P Iredale, Jack Satsangi. MDR1-deficiency impairs mitochondrial homeostasis and promotes intestinal inflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Gwo-Tzer Ho, Rhona E Aird, Bo Liu, Nicholas A Kennedy, David A Dorward, Colin L Noble, Takahiko Shimizu, Nicholas M Morton, Adriano G Rossi, R. Balfour Sartor, John P Iredale, Jack Satsangi.
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: - ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/mi.2017.31
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] EGCG, a green tea catechin, attenuates the progression of heart failure induced by the heart/muscle-specific deletion of MnSOD in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Oyama, J.*, Shirakihara, A., Nishikido, T., Maeda, T., Komoda, H., Shimizu, T., Makino, N., Node, K.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 69 ページ: 417-427
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.05.019
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Manganese superoxide dismutase influences the extent of noise-induced hearing loss in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tuerdi, A. Kinoshita, M., Kamogashira, T., Fujimoto, C. Iwasaki, S., Shimizu, T., Yamasoba, T.
  • 雑誌名: Neurosci. Lett. 巻: 642 ページ: 123-128
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2017.02.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty acid metabolic reprogramming via mTOR-mediated inductions of PPARγ directs early activation of T cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Angela M, Endo Y, Asou HK, Yamamoto T, Tumes DJ, Tokuyama H, Yokote K, Nakayama T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 7 ページ: 13683
  • DOI: 10.1038/ncomms13683
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case of sarcomatoid carcinoma occurring in a patient with Werner syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mitamura Y, Azuma S, Matsumoto D, Takada-Watanabe A, Takemoto M, Yokote K, Motoshita J, Oda Y, Furue M, Takeuchi S.
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 43 ページ: 1362-1364
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13399
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-world evidence for the safety of ipragliflozin in elderly Japanese patients with type 2 diabetes mellitus (STELLA-ELDER): final results of a post-marketing surveillance study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokote K, Terauchi Y, Nakamura I, Sugamori H.
  • 雑誌名: Expert Opin Pharmacother 巻: 13 ページ: 1995-2003
  • DOI: 10.1080/14656566.2016.1219341
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved Glycemic Control and Vascular Function and Reduction of Abdominal Fat Accumulation with Liraglutide in a Case of Werner Syndrome with Diabetes Mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Yamamoto M, Takemoto M, Fujimoto M, Ide K, Kobayashi K, Yokote K.
  • 雑誌名: J Am Geriatr Soc 巻: 64 ページ: 687-688
  • DOI: 10.1111/jgs.13970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Matricellular protein CCN3 mitigates abdominal aortic aneurysm. (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhang C, van der Voort D, Shi H, Zhang R, Qing Y, Hiraoka S, Takemoto M, Yokote K, et al.
  • 雑誌名: J Clin Invest 巻: 126 ページ: 1282-1299
  • DOI: 10.1172/JCI82337
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cushing Syndrome Due to ACTH-Secreting Pheochromocytoma, Aggravated by Glucocorticoid-Driven Positive-Feedback Loop. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakuma I, Higuchi S, Fujimoto M, Takiguchi T, Nakayama A, Tamura A, Kohno T, Komai E, Shiga A, Nagano H, Hashimoto N, Suzuki S, Mayama T, Koide H, Ono K, Sasano H, Tatsuno I, Yokote K, Tanaka T.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 101 ページ: 841-846
  • DOI: 10.1210/jc.2015-2855
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of Korean ginseng berry on skin anti-pigmentation and anti-aging via FoxO3a activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Juewon Kim, Si Young Cho, Su Hwan Kim, Donghyun Cho, Sunmi Kim, Chan-Woong Park, Shimizu, T., Jae Youl Cho, Dae Bang Seo*, Song Seok Shin*.
  • 雑誌名: J. Ginseng Res. 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jgr.2016.05.005
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Monoclonal antibody with conformational specificity for a toxic conformer of amyloid b42 and its application toward the Alzheimer's disease diagnosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami, K., Tokuda, M., Suzuki, T., Irie, Y., Hanaki, M., Izuo, N., Monobe, Y., Akagi, K., Ishii, R., Tatebe, H., Tokuda, T., Maeda, M., Kume, T., Shimizu, T., Irie, K.*
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 ページ: 29038
  • DOI: 10.1038/srep29038
• [学会発表] Autologous transplantation of gene-transfered adipocytes for treatment of intractable diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokote, K
  • 学会等名: Joint symposium between Taipei Medical University and Chiba Universaity at Taipei Medical University
  • 発表場所: Taipei Medical University(Taipei)
  • 年月日: 2017-03-08 – 2017-03-08
  • 招待講演
• [学会発表] 高齢者糖尿病の治療目標 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会関東甲信越地方会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2017-01-22
• [学会発表] 糖尿病と肥満症：診療と研究の話題から (2016)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン(東京都江東区)
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] 肥満症の治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン(東京都江東区)
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Diet therapy in prevention of atherosclerotic vascular diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokote, K
  • 学会等名: 10th APSAVD Congress APSAVD-IAS-JAS Joint Symposium-Novel therapeutic agents for dyslipidemia
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都新宿区)
  • 年月日: 2016-07-16
• [学会発表] 動脈硬化進展抑制を目指した脂質異常症治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都新宿区)
  • 年月日: 2016-07-15
• [学会発表] 動脈硬化予防のための脂質管理の現状と展望 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル(東京都新宿区)
  • 年月日: 2016-07-14
• [学会発表] 高齢糖尿病患者における薬物治療と包括的管理 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第58回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(石川県金沢市)
  • 年月日: 2016-06-10
• [学会発表] 動脈硬化性疾患予防ガイドライン：主として脂質管理の観点から (2016)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第58回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂(石川県金沢市)
  • 年月日: 2016-06-09
• [学会発表] 加齢により発症が促進される疾患メカニズムの解明：ヒト早老モデルに立脚した解析から (2016)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第58回日本老年医学会学術集会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザホテル(石川県金沢市)
  • 年月日: 2016-06-08
• [学会発表] Clinical and biological features of Werner syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokote, K
  • 学会等名: The 3rd International Meeting on RECQ Helicases in Biology and Medicine (RECQ2016)
  • 発表場所: Fred Hutchinson Cancer Research(Seattle, USA)) Center
  • 年月日: 2016-05-28 – 2016-05-30
• [学会発表] 高齢者糖尿病の薬物治療-適切な薬剤選択と低血糖予防を目指した血糖コントロールの考え方 (2016)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2016-05-20
• [学会発表] イプラグリフロジンの高齢者における安全性：特定使用成績調査（STELLA-ELDER） (2016)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府京都市)
  • 年月日: 2016-05-19