| 研究課題/領域番号 |
26293174
|
|---|
| 研究機関 | 広島大学 |
|---|
研究代表者 |
横崎 恭之 広島大学, 保健管理センター, 准教授 (80210607)
|
|---|
| 研究分担者 |
茶山 一彰 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 教授 (00211376)
正木 崇生 広島大学, 大学病院, 教授 (30397913)
仙谷 和弘 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 講師 (30508164)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| キーワード | 肝硬変 / 腎線維症 / 肺線維症 / 筋線維芽細胞 / インテグリン |
|---|
| 研究実績の概要 |
我々が世界に先駆けて作製したインテグリン α8β1 阻害抗体 (特願 2011-537260)は、マウスの実験で明瞭な抗線維化作用を示した。肝の胆管結紮と四塩化炭素投与の二つのモデルに加え、肺のブレオマイシン投与モデルでも効果を認め (特願 2012-75147) 臓器の壁を越えた。そこで本抗体の作用対象は各臓器共通で、線維化の基本部分に働く細胞と考え、抗体と「筋線維芽細胞」の関連を検討した。α8鎖は前駆細胞にはなかったが筋線維芽細胞には出現し、また α8β1由来シグナルは筋線維芽細胞に向かう分化を促進した。
それらのことを踏まえて本研究では、医薬への展開の適否を判断すこれまでに、1) 分化促進の機序、2) 臓器を問わない効果、3) ヒトの線維化に外挿できるかを確認した。まず、インテグリンα8β1のTGFβ活性化について検討したところ、活性化は認められるものの、αvβ6の活性化作用に比べるとその程度は弱く、TGFβの関連は強くないように考えられた。また、肝臓、肺につづき腎臓の線維化との関連を検討したところ、腎臓の尿管結紮モデルにおいてをα8β1抗体が線維化を抑制することを認めた。さらに、ヒトの線維化肝におけるα8鎖の発現を観察したところ、正常肝に比べ線維化肝で遺伝子レベル、蛋白レベルともに発現亢進していることを認めた。
これらの結果は、α8β1阻害が組織線維化の抑制に有用であることを示しており、α8β1抗体は医薬として開発するにふさわしいと考えられる。最終年にはα8鎖の遺伝子改変マウスを用いてさらに検討を進める。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の目的通り、人線維化組織におけるα8の発現変化、腎の線維化に対する効果の2点が確認できた。
|
| 今後の研究の推進方策 |
α8鎖は線維化に重要な役割を果たしているため、同分子のノックアウトマウスにおいては線維化が惹起されない、あるいは程度が抑制されることを確かめる。
|
