次世代型スーパー肝線維化改善細胞を用いた肝臓再生療法開発への基盤研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293175
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 寺井 崇二 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00332809)
• 研究分担者: 佐藤 祐一 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (00401761) ; 上村 顕也 新潟大学, 医歯学系, 助教 (00579146) ; 山際 訓 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (10419327) ; 土屋 淳紀 新潟大学, 医歯学総合病院, 助教 (70464005) ; 川合 弘一 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (80419291)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 肝硬変 / 細胞療法 / 間葉系幹細胞 / マクロファージ

研究実績の概要

非代償性肝硬変では原因除去後も線維化改善せず進行性である症例を経験し、こうした症例に線維化改善と再生促進を目指す肝再生医療への展開が望まれている。自己骨髄投与療法（ABMi療法）は本邦で最も行われている細胞療法であるが、骨髄細胞はヘテロであり有効な細胞とそのメカニズム、投与後の動態など未解明の部分がある。今回我々はヘテロの細胞中の骨髄細胞中の間葉系幹細胞(MSC)とマクロファージ(BMM)を用いてin vitroおよびin vivoでの線維化改善、再生促進のメカニズムに迫った。我々はin vitroでの発現解析から両細胞を同時投与すると効率よく線維化改善が起こる可能性を考えその証明のために両細胞を50:50で混合投与(50/50)を行い(各1×106個/匹)、仮説通り両細胞の投与で効率よく四塩化炭素(CCl4)誘導肝硬変モデルにおいて効率よく肝線維化改善再生促進が行われることを発見した。また、投与した細胞動態観察にGFP陽性のBMMとDsRed陽性のMSCを用いて二光子励起顕微鏡によるLive Imagingを行いMSCは主に肺にトラップされ、マクロファージが主に肝臓に行くことを初めて突き止めた。投与後の線維化改善、再生促進のメカニズムでとして、M2に極性変化したマクロファージが重要な細胞であることも突き止めた。投与マクロファージはM2方向に極性変化し、線維溶解に関わるMMP群を強く発現するようになり、また貪食能力も強くなり、壊死肝細胞を貪食し肝再生因子のoncostatin Mなども産生することを明らかにした。更に投与細胞ばかりでなくホスト側の好中球・単球も細胞投与後肝内に動員され線維化改善・再生促進因子に深く関わることを突き止めた。本研究により、肝硬変の細胞療法のメカニズムの不明瞭な部分が解明に向け大きく前進し、今後細胞療法を展開する上で重要な指針を与えるものと考える。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Status of and candidates for cell therapy in liver cirrhosis: overcoming the "point of no return" in advanced liver cirrhosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terai S, Tsuchiya A.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: Feb;52(2) ページ: 129-140.
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1258-1
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phase 1 Clinical Study of siRNA Targeting Carbohydrate Sulphotransferase 15 in Crohn's Disease Patients with Active Mucosal Lesions. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Yokoyama J, Kawauchi Y, Honda Y, Sato H, Aoyagi Y, Terai S, Okazaki K, Suzuki Y, Sameshima Y, Fukushima T, Sugahara K, Atreya R, Neurath MF, Watanabe K, Yoneyama H, Asakura H:
  • 雑誌名: Journal of Crohn's & colitis 巻: Feb;11(2) ページ: 221-228.
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjw143.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term outcomes of colorectal endoscopic submucosal dissection in elderly patients. International journal of colorectal disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Mizuno KI, Takahashi K, Sato H, Hashimoto S, Takeuchi M, Kobayashi M, Yokoyama J, Sato Y, Terai S
  • 雑誌名: International journal of colorectal disease 巻: Apr;32(4): ページ: 567-573
  • DOI: 10.1007/s00384-016-2719-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Muscle layer histopathology and manometry pattern of primary esophageal motility disorders including achalasia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima N, Sato H, Takahashi K, Hasegawa G, Mizuno K, Hashimoto S, Sato Y, Terai S.
  • 雑誌名: Neurogastroenterol Motil. 巻: Mar;29(3). ページ: in press
  • DOI: 10.1111/nmo.12968
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural regression of fibrosis in chronic hepatitis B. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohkoshi S, Hirono H, Watanabe K, Hasegawa K, Kamimura K, Yano M.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 22 ページ: 5459-5466
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i24.5459
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of BCL11B as a regulator of adipogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Inoue J, Ihara Y, Tsukamoto D, Yasumoto K, Hashidume T, Kamimura K, Nakai Y, Hirano S, Shimizu M, Kominami R, Sato R.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6: 32750. ページ: 1-13
  • DOI: doi: 10.1038/srep.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of fibrotic tissue on liver-targeted hydrodynamic gene delivery. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y, Kamimura K, Abe H, Yokoo T, Ogawa K, Shinagawa Y, Goto R, Inoue R, Ohtsuka M, Miura H, Kanefuji T, Suda T, Tsuchida M, Aoyagi Y, Zhang G, Liu D, Terai S.
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids 巻: . 5: e359. ページ: 1-8
  • DOI: 10.1038/mtna.2016.63.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Liver-targeted Hydrodynamic Gene Therapy: Recent Advances in the Technique. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokoo T, Kamimura K, Abe H, Kobayashi Y, Kanefuji T, Ogawa K, Goto R, Suda T, Oda M, and Terai S.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 22: ページ: 8862-8868
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i40.8862
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case of severe alcoholic hepatitis treated with granulocytapheresis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Y, Kamimura K, Iwasaki T, Abe H, Takahashi S, Mizuno KI, Takeuchi M, Eino A, Narita I, Terai S.
  • 雑誌名: World J Clin Cases 巻: 4: ページ: 369-374.
  • DOI: 12998/wjcc.v4.i11.369
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The combination therapy of dissolution using carbonated liquid and endoscopic procedure for bezoars: pragmatical and clinical review (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Kamimura K, Mizuno KI, Shinagawa Y, Kobayashi Y, Abe H, Watanabe Y, Takahashi S, Hayashi K, Yokoyama J, Takeuchi M, Kobayashi M, Yamagiwa S, Sato Y, Terai S.
  • 雑誌名: Gastroenterol Res Pract 巻: 7456242 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1155/2016/7456242
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnosis and management of gastrointestinal foreign bodies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kamimura K, Evans DC, Mizuno KI, Sola JE.
  • 雑誌名: Gastroenterol Res Pract 巻: 5692650 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1155/2016/5692650
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endoscopic Removal of Ingested Dentures and Dental Instruments: A Retrospective Analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuno KI, Takahashi K, Tominaga K, Nishigaki Y, Sato H, Ikarashi S, Hayashi K, Yamamoto T, Honda Y, Hashimoto S, Kamimura K, Takeuchi M, Yokoyama J, Sato Y, Kobayashi M, Terai S:
  • 雑誌名: Gastroenterology research and practice. 巻: 3537147 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1155/2016/3537147
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pivotal Role of Carbohydrate Sulfotransferase 15 in Fibrosis and Mucosal Healing in Mouse Colitis (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Arumugam S, Yokoyama J, Kawauchi Y, Honda Y, Sato H, Aoyagi Y, Terai S, Okazaki K, Suzuki Y, Mizumoto S, Sugahara K, Atreya R, Neurath MF, Watanabe K, Hashiguchi T, Yoneyama H, Asakura H: .
  • 雑誌名: PloS one 巻: 11 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158967
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel training model composed of nonbiological materials for endoscopic submucosal dissection. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Sato H, Hashimoto S, Sato Y, Terai S
  • 雑誌名: Gastrointestinal endoscopy 巻: 84 ページ: 373-374
  • DOI: 10.1016/j.gie.2016.03.786
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Unusual Case of an Extremely Large α-Fetoprotein-Producing Tumor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Tsuchiya A, Terai S.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: Dec;151(6): ページ: 1077-1080.
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2016.08.018. 
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stomach Dysfunction Is a Potential Risk Factor for Wernicke's Encephalopathy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakano O, Tsuchiya A, Yamagiwa S, Terai S.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 55(24) ページ: :3679-3680
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.7483
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effectiveness and safety of tolvaptan in liver cirrhosis patients with edema: Interim results of post-marketing surveillance of tolvaptan in liver cirrhosis (START study). (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakaida I, Terai S, Kurosaki M, Yasuda M, Okada M, Bando K, Fukuta Y.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: Dec 13. ページ: in press
  • DOI: 10.1111/hepr.12852
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vonoprazan 20 mg vs lansoprazole 30 mg for endoscopic submucosal dissection-induced gastric ulcers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi K, Sato Y, Kohisa J, Watanabe J, Sato H, Mizuno K, Hashimoto S, Terai S.
  • 雑誌名: World J Gastrointest Endosc. 巻: Nov 16;8(19): ページ: 716-722.
  • DOI: 10.4253/wjge.v8.i19.716
  • 査読あり
• [雑誌論文] Myofibroblast distribution is associated with invasive growth types of colorectal cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Takatsuna M, Morohashi S, Yoshizawa T, Hirai H, Haga T, Ota R, Saito K, Wu Y, Seino H, Aoyagi Y, Terai S, Kijima H.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: Dec;36(6): ページ: .3154-3160.
  • DOI: 10.3892/or.2016.5202.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk of metastasis in adenocarcinoma of the esophagus: a multicenter retrospective study in a Japanese population. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishihara R, Oyama T, Terai S, Ozawa S, Kawano T, Seto Y et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: Oct 18. ページ: in press
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1275-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management of gastric and duodenal neuroendocrine tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Hashimoto S, Mizuno K, Takeuchi M, Terai S.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol. 巻: Aug 14;22(30): ページ: 6817-28
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i30.6817.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic or spontaneous Helicobacter pylori eradication can obscure magnifying narrow-band imaging of gastric tumors. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Hashimoto S, Mizuno K, Takeuchi M, Sato Y, Watanabe G, Ajioka Y, Azumi M, Akazawa K, Terai S.
  • 雑誌名: Endosc Int Open. 巻: Jun;4(6): ページ: E665-72.
  • DOI: 10.1055/s-0042-105869
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myofibroblasts of the muscle layer stimulate the malignant potential of colorectal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takatsuna M, Morohashi S, Yoshizawa T, Hirai H, Haga T, Ota R, Wu Y, Morohashi H, Hakamada K, Terai S, Kijima H.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: Sep;36(3): ページ: 1251-7
  • DOI: 10.3892/or.2016.4932. 
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formulation for Effective Screening and Management of Nonalcoholic Steatohepatitis: Noninvasive NAFLD Management Strategy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirose K, Kanefuji T, Suda T, Sugitani S, Nagasaki K, Kubota T, Igarashi M, Terai S.
  • 雑誌名: Gastroenterol Res Pract. 巻: 6343656 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2016/6343656.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deferasirox, an oral iron chelator, prevents hepatocarcinogenesis and adverse effects of sorafenib. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Yamasaki T, Takami T, Uchida K, Fujisawa K, Matsumoto T, Saeki I, Terai S, Sakaida I.
  • 雑誌名: J Clin Biochem Nutr. 巻: May;58(3): ページ: 202-9.
  • DOI: 0.3164/jcbn.15-127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel ex-vivo training model for peroral endoscopic myotomy using hydrogel. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Mizuno K, Terai S.
  • 雑誌名: Dig Endosc. 巻: Jul;28(5): ページ: 620.
  • DOI: 10.1111/den.12670
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gastrointestinal: Salvage peroral endoscopic myotomy for outflow obstruction with growing esophageal diverticulum. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Sato Y, Hashimoto S, Mizuno K, Nakajima N, Terai S.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: Jul;31(7): ページ: 1237.
  • DOI: 10.1111/jgh.13397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three Times Repeated Portal Venous Gas after Meals. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Tsuchiya A, Suda T, Terai S.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 55(7): ページ: 843-5.
  • DOI:  10.2169/internalmedicine.55.6036.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Assessments of histologic changes after peroral endoscopic myotomy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Sagara S, Suzuki K, Terai S, Yahagi N.
  • 雑誌名: Gastrointest Endosc. 巻: Aug;84(2): ページ: 377-8.
  • DOI: 10.1016/j.gie.2016.01.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Improvement of Pancreatic Tumor-induced NAFLD with Pancrelipase. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuraoka N, Tsuchiya A, Suda T, Terai S.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 55(1): ページ: 89-90.
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.5729
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Rare Pancreatic Tumor That Underwent a Change in Morphology and Histopathologic Features During Chemotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Seino S, Tsuchiya A, Natsui M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: Feb;150(2) ページ: e11-3
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2015.06.049
  • 査読あり
• [学会発表] 肝硬変に対する自己由来細胞を用いた再生療法から他家細胞を用いた再生医療へ (2017)
  • 著者名/発表者名: 寺井崇二、土屋淳紀
  • 学会等名: 日本再生医療学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-07 – 2017-03-09
• [学会発表] 骨髄由来間葉系幹細胞と培養マクロファージの混合投与療法による肝硬変治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邉雄介、土屋淳紀、寺井崇二
  • 学会等名: 日本再生医療学会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2017-03-07 – 2017-03-09
• [学会発表] 間葉系幹細胞、マクロファージの相互作用による新しい肝硬変治療を目指して (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋淳紀
  • 学会等名: 日本肝臓学会東部会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2016-12-08 – 2016-12-09
• [学会発表] Frequency of CCR7-PD-1+ follicular helper T cell subset as a possible diagnostic marker of autoimmune hepatitis (2016)
  • 著者名/発表者名: 山際訓
  • 学会等名: AASLD 2016
  • 発表場所: Boston (USA)
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Significance of hepatic progenitor cell marker-positive hepatocellular carcinoma and its possible prediction by AFP-L3 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋淳紀
  • 学会等名: AASLD 2016
  • 発表場所: Boston (USA)
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Combination therapy with mesenchymal stem cells and macrophages from bone marrow shows favorable outcome in mouse CCl4-induced liver cirrhosis model (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邉雄介、土屋淳紀、寺井崇二
  • 学会等名: AASLD 2016
  • 発表場所: Boston (USA)
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Platinum-based transhepatic arterial chemotherapy using a combination miriplatin and CDDP powder in patients with hepatocellular carcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: 小川光平、上村顕也、寺井崇二
  • 学会等名: AASLD 2016
  • 発表場所: Boston (USA)
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Transhepatic arterial chemotherapy using a combination of miriplatin and CDDP powder in patients with hepatocellular carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: 上村顕也
  • 学会等名: APDW 2016
  • 発表場所: Kobe Convention Center (兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-11-02 – 2016-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Comparative effectiveness of mesenchymal stem cell therapy and macrophage cell therapy in a liver cirrhosis disease model (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋淳紀
  • 学会等名: APDW 2016
  • 発表場所: Kobe Convention Center (兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-11-02 – 2016-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Histological and Transcriptomic Analysis of Japanese Medaka Fish Sampled Onboard the International Space Station (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺井崇二
  • 学会等名: APDW 2016
  • 発表場所: Kobe Convention Center (兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2016-11-02 – 2016-11-05
  • 国際学会
• [学会発表] Effective Prevention of Liver Fibrosis by Hydrodynamic Gene Delivery (2016)
  • 著者名/発表者名: 阿部寛幸
  • 学会等名: FASEB 2016
  • 発表場所: Florida (USA)
  • 年月日: 2016-06-26 – 2016-07-01
  • 国際学会
• [学会発表] Histological and Transcriptomic Analysis of Japanese Medaka Fish Sampled Onboard the International Space Station (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺井崇二
  • 学会等名: FASEB 2016
  • 発表場所: Florida (USA)
  • 年月日: 2016-06-26 – 2016-07-01
  • 国際学会
• [学会発表] 難治性消化器疾患に対する修復再生療法の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺井崇二
  • 学会等名: 日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-16 – 2016-06-17
  • 招待講演
• [学会発表] 肝硬変の治療メカニズム解析のための骨髄由来のMSC,マクロファージ培養および解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 土屋淳紀
  • 学会等名: 日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: みやこめっせ（京都府京都市）
  • 年月日: 2016-06-16 – 2016-06-17