酸化ストレス応答シグナルの網羅的解析による肝発癌機構の解析

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293179
• 研究機関: 川崎医科大学
• 研究代表者: 日野 啓輔 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80228741)
• 研究分担者: 原 裕一 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60550952) ; 仁科 惣治 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70550961) ; 岸 文雄 川崎医科大学, 医学部, 教授 (40153077) [辞退] ; 池田 正徳 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (30315767)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: ミトコンドリア / オートファジー / マイトファジー / 鉄 / ミトコンドリアフェリチン

研究実績の概要

酸化ストレス応答による肝発癌抑制機構の解析として、ミトコンドリア品質管理を制御するミトコンドリア特異的オートファジー（マイトファジー）の分子機構について検討した。前年度までに鉄キレート剤（Deferiprone)によりマイトファジーが誘導され、そのkey moleculeとしてミトコンドリアフェリチン（FtMt）がオートファジー基質であるNuclear Receptor Co-activator 4 (NCOA4)と結合することを報告した。今年度はさらにFtMtはそのミトコンドリア移行シグナルでミトコンドリアに移行するものの、障害を受けミトコンドリア膜電位の低下したミトコンドリアに対してのみミトコンドリア外膜に係留する形で存在することを明らかにした。ミトコンドリア外膜に係留したFtMtは細胞質に存在するNCOA4と結合することで、隔離膜が形成され、マイトファジーが誘導されることを証明した。これまでマイトファジーの誘導機構としてはParkin/PINK1シグナルが報告されていたが、本研究で明らかにしたFtMtを介するマイトファジー経路はParkin/PINK1経路とは独立したマイトファジー誘導機構であった。細胞内の鉄がミトコンドリアの品質管理を制御する新たな分子機構を明らかにするとともに、鉄キレート剤によるマイトファジーの誘導は肝発癌を抑制することを示した。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Key HLA-DRB1-DQB1 haplotypes and role of the BTNL2 gene for response to a hepatitis B vaccine (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Sugiyama M, Sawai H, Nishina S, Hino K, et al.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1002/hep.29876
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative assessment of liver fibrosis reveals a nonlinear association with fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsugi Y, Abe T, Tsujikawa H, Effendi K, Hasgiguchi A, Abe M, Imai Y, Hino K, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Commun 巻: 2 ページ: 58-68
  • DOI: 10.1002/hep4.1121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sorafenib plus low-dose cisplatin and fluorouracil hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma (SILIUS): a randomised, open label, phase 3 trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Kudo M, Ueshima K, Yokosuka O, Ogasawara S, Obi S, Izumi N, Aikawa H, Nagano H, Hatano E, Sasaki Y, Hino K, et al.
  • 雑誌名: Lancet Gastroenterol Hepatol 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1016/S2468-1253(18)30078-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein predicts the development of hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic fatty liver disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawanaka M, Tomiyama Y, Hyogo H, Koda M, Shima T, Tobita H, Hiramatsu A, Nishino K, Okamoto T, Sato S, Hara Y, Nishina S, Kawamoto H, Chayama K, Okanoue T, Hino K.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/hepr.13054
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combinational use of hepatitis B viral antigens predicts responses to nucleos(t)ide analogue/peg-interferon sequential therapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Nishiguchi S, Enomoto H, kang JH, tanak Y, Shinkai N, Hino K, et al.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 53 ページ: 247-257
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1360-z
  • 査読あり
• [学会発表] 肝発癌抑制機構としてのmitophagy誘導 (2018)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一、仁科惣治、日野啓輔
  • 学会等名: 第104回日本消化器病学会総会
• [学会発表] ミトコンドリア内鉄欠乏によるmitophagy誘導機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一、仁科惣治、日野啓輔
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会西部会
• [学会発表] Los of iron up regulates mitochondria ferritin and triggers mitophagy (2017)
  • 著者名/発表者名: Hara Y, Sasaki K, Nishina S, Hino K
  • 学会等名: The Annual Meeting of American Association for the Study of Liver Diseases
  • 国際学会
• [学会発表] NASH肝発癌抑制機構としてのmitophagy誘導 (2017)
  • 著者名/発表者名: 原 裕一、仁科惣治、日野啓輔
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会