臓器間連携と恒常性を司る、新しい生体内情報制御システムの解明と応用展開

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293183
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 新藤 隆行 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90345215)
• 研究分担者: 神吉 昭子 信州大学, 学術研究院医学系, 助教 (10397309) ; 村田 敏規 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (50253406) ; 桜井 敬之 信州大学, 学術研究院医学系, 准教授 (80317825)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 分子血管病

研究実績の概要

アドレノメデュリン(AM)は、多彩な生理活性を有するペプチド因子である。我々はこれまで、AMおよびAM受容体活性調節タンパクRAMP2のホモノックアウトマウス(-/-)が、共に血管の発生異常により胎性中期に致死となること、さらに血管内皮細胞特異的RAMP2-/-も、その多くが血管の構造異常と全身性浮腫により出生直前に致死となることから、AM-RAMP2系が血管の発生、特に血管内皮細胞の分化に必須の因子であることを明らかとした。一方、成体の血管におけるAM-RAMP2系の意義の詳細は不明である。本年度の研究では、RAMP2遺伝子改変マウスを用いてWire injury modelを作成し、AM-RAMP2系の病態生理学的意義を検討した。
まず、成体が得られるRAMP2ヘテロノックアウトマウス(RAMP2+/-)を用いて、大腿動脈にWire injuryを行い、新生内膜形成を検討した。 4週間後、RAMP2+/-では野生型マウス(WT)に比較して、有意に新生内膜形成が亢進し、再内皮化の抑制、平滑筋増殖の亢進、新生内膜、外膜のマクロファージ浸潤亢進、炎症性サイトカインや酸化ストレスレベルの亢進を認めた。次に、成体において血管内皮細胞RAMP2欠損を誘導することができる、誘導型血管内皮細胞特異的RAMP2-/- (DI-E-RAMP2-/-)を作成して同様の検討を行ったところ、新生内膜形成の著明な亢進が確認された。さらに、骨髄由来幹細胞の関与を検討するため、骨髄移植(BMT)を行なったところ、RAMP2+/-からWTにBMTを行なったマウスでは、RAMP2+/-と同等の新生内膜形成が認められた。
以上から、AM-RAMP2系は、血管内皮再生作用、抗炎症作用、抗酸化ストレス作用により新生内膜形成を抑制すること、さらにこうした血管保護作用には骨髄由来血管前駆細胞の関与が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The endothelial adrenomedullin-RAMP2 system regulates vascular integrity and suppresses tumor metastasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Koyama T, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Liu T, Xian X, Imai A, Zhai L, Hirabayashi K, Owa S, Yamauchi A, Igarashi K, Taniguchi S, Shindo T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Res. 巻: 111 ページ: 398-409
  • DOI: 10.1093/cvr/cvw166
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endogenous calcitonin gene-related peptide regulates lipid metabolism and energy homeostasis in male mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Yang L, Tanaka M, Xian X, Imai A, Zhai L, Hirabayashi K, Dai K, Tanimura K, Liu T, Cui N, Igarashi K, Yamauchi A, Shindo T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1210/en.2016-1510
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Vasoprotective activities of the adrenomedullin-RAMP2 system in endothelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Xian X, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Tanaka M, Koyama T, Kawate H, Yang L, Liu T, Imai A, Zhai L, Hirabayashi K, Dai K, Tanimura K, Liu T, Cui N, Igarashi K, Yamauchi A, Shindo T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 158 ページ: 印刷中
  • DOI: DOI: 10.1210/en.2016-1531
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adrenomedullin: potential therapeutic target for retinochoroidal disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iesato Y, Yuda K, Chong K.T.Y, Xue T, Murata T, Shindo T, Yanagi Y.
  • 雑誌名: Prog Retin Eye Res. 巻: 52 ページ: 112-29
  • DOI: 10.1016/j.preteyeres.2016.01.001
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of adrenomedullin on doxorubicin-induced cardiac damage in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa T Takizawa S, Shimada S, Tokudome T, Shindo T, Matsumoto K.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 39 ページ: 737-46
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00832
  • 査読あり
• [雑誌論文] アドレノメデュリンは、複数の受容体システム“AM1R,AM2R”を介し、血管・リンパ管の分化と脈管系恒常性を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内啓弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、Zhai Liuyu、平林一貴、大和慎治、戴昆、崔南奇、劉騰、五十嵐恭子、新藤隆行
  • 雑誌名: 血管 巻: 39 ページ: 101-6
• [学会発表] Endogenous calcitonin gene-related peptide (CGRP) suppresses nerve injuries and progression of vascular dementia (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhai L, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Liu T, Xian X, Imai A, Hirabayashi K, Dai K, Cui N, Tanimura K, Liu T, Wei Y, Shindo T.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会
  • 発表場所: 金沢 金沢県立音楽堂他
  • 年月日: 2017-03-19
• [学会発表] Adrenomedullin suppresses VEGF-induced vascular endothelial hyperpermeability, inflammation and progression of diabetic macular edema. (2017)
  • 著者名/発表者名: Imai A, Toriyama Y, Iesato Y, Hirabayashi K, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Kawate K, Tanaka M, Liu T, Xian X, Zhai L, Dai K, Tanimura K, Liu T, Cui N, Wei Y, Yamauchi A, Murata T, Shindo T.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会
  • 発表場所: 金沢 金沢県立音楽堂他
  • 年月日: 2017-03-19
• [学会発表] Endogenous calcitonin gene-related peptide regulates lipid metabolism and energy homeostasis in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Liu T, Kamiyoshi A, Sakurai T, Ichikawa-Shindo Y, Kawate H, Tanaka M, Xian X, Imai A, Zhai L, Hirabayashi K, Dai K, Tanimura K, Liu T, Cui N, Wei Y, Igarashi K, Yamauchi A, Shindo T.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会
  • 発表場所: 金沢 金沢県立音楽堂他
  • 年月日: 2017-03-19
• [学会発表] Vasoprotective activities of the adrenomedullin-RAMP2 system in endothelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Xian X, Sakurai T, Kamiyoshi A, Ichikawa-Shindo Y, Tanaka M, Koyama T, Kawate H, Liu T, Imai A, Zhai L, Hirabayashi K, Dai K, Tanimura K, Liu T, Cui N, Wei Y, Igarashi K, Yamauchi A, Shindo T.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会
  • 発表場所: 金沢 金沢県立音楽堂他
  • 年月日: 2017-03-19
• [学会発表] Placental extract ameliorates non-alcoholic steatohepatitis (NASH) though its protective effects on endothelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Yamauchi A, Sakurai T, Kamiyoshi A, Yamaguchi S, Miyazaki H, Hirano E, Kaku T
  • 学会等名: Asian Pacific Association for the Study of Liver ( APASL ) 2017
  • 発表場所: 中国 上海 上海国際会議場
  • 年月日: 2017-02-18
  • 国際学会
• [学会発表] Placental extract ameliorates non-alcoholic steatohepatitis (NASH) though its protective effects on endothelial cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo T.
  • 学会等名: Laennec at the era of Post Viral Hepatitis
  • 発表場所: 中国 上海 上海国際会議場
  • 年月日: 2017-02-17
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アドレノメデュリン-RAMP2 系は、EndMTと転移前土壌形成を抑制し、癌転移を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 田中愛、小山晃英、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、劉甜、羨鮮、今井章、Zhai Liuyu、平林一貴、載昆、谷村圭哉、劉騰、崔南奇、Wei Yangxuan、山内啓弘、新藤隆行
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 沖縄 琉球大学
  • 年月日: 2017-02-11
• [学会発表] 脳虚血において、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)は、神経障害と血管性認知症の進展を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhai Liuyu、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、平林一貴、載昆、谷村圭哉、劉騰、崔南奇、Wei Yangxuan、山内啓弘、五十嵐恭子、新藤隆行
  • 学会等名: 第46回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 沖縄 琉球大学
  • 年月日: 2017-02-10
• [学会発表] 低酸素および炎症惹起性眼内血管新生病において、アドレノメデュリン-RAMP2系は相反する意義を有する (2016)
  • 著者名/発表者名: 今井章、平林一貴、家里康弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、村田敏規、新藤隆行
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 東京 東京コンベンションホール
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [学会発表] 急性および慢性脳虚血において、内因性カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）は神経細胞保護に働く (2016)
  • 著者名/発表者名: Zhai Liuyu、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、戴昆、崔南奇、山内啓弘、新藤隆行
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌代謝学会
  • 発表場所: 東京 東京コンベンションホール
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 system inhibits the endothelial to mesenchymal transition (EndMT) and formation of pre-metastatic niche by maintaining vascular integrity (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Sakurai T, Kamiyoshi A, Shindo T.
  • 学会等名: 第33回国際心臓研究学会日本部会（ISHR2016）
  • 発表場所: 東京 東京コンベンションホール
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [学会発表] Adrenomedullin-RAMP2 system inhibits the endothelial-mesenchymal transition and formation of pre-metastatic niche by maintaining vascular integrity (2016)
  • 著者名/発表者名: K, Cui N, Liu T, Tanimura K, Wei Y, Yamauchi A, Shindo T.
  • 学会等名: The 24th Annual Meeting of the Japanese Vascular Biology and Medicine Organization/The 14th Korea-Japan Joint Symposium on Vascular Biology
  • 発表場所: 長崎 長崎ブリックホール
  • 年月日: 2016-12-08 – 2016-12-10
  • 国際学会
• [学会発表] プラセンタ製剤はサルコペニアおよび心臓カヘキシアを抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内啓弘、平野栄一、宮崎博之、山口俊平、神吉昭子、河手久香、新藤隆行
  • 学会等名: 第３回日本サルコペニアフレイル研究会
  • 発表場所: 名古屋 今池ガスビル
  • 年月日: 2016-11-06
• [学会発表] 生活習慣病の新薬開発への挑戦～遺伝子改変マウスを駆使した創薬研究～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 新藤隆行
  • 学会等名: 第５回初期発生学セミナー
  • 発表場所: 徳島 徳島大学
  • 年月日: 2016-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] ゲノム編集のテクニックを使った遺伝子改変モデル動物の作製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 新藤隆行
  • 学会等名: 第39回日本高血圧学会
  • 発表場所: 仙台 仙台国際センター
  • 年月日: 2016-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] A multiple-gene modified mouse production by using maternal Cas9 in the zygotes prepared from transgenic mice systemically expressing Cas9 (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakurai T, Kamiyoshi A, Kawate H, Mori C, Watanabe S, Sato M, Shindo T
  • 学会等名: 第1回日本ゲノム編集学会
  • 発表場所: 広島 広島国際会議場
  • 年月日: 2016-09-06 – 2016-09-07
• [学会発表] 急性および慢性脳虚血におけるカルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)の病態生理学的意義 (2016)
  • 著者名/発表者名: 劉甜、羨鮮、今井章、平林一貴、載昆、崔南奇、劉騰、谷村圭哉、新藤隆行
  • 学会等名: 第34回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 福岡 久山温泉ホテル
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] アドレノメデュリン受容体システムの機能分化による血管・リンパ管の恒常性制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内啓弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、Zhai Liuyu、平林一貴、載昆、崔南奇、劉騰、谷村圭哉、新藤隆行
  • 学会等名: 第34回内分泌代謝学サマーセミナー
  • 発表場所: 福岡 久山温泉ホテル
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] アドレノメデュリンはRAMP2-3機能分化により、血管-リンパ管恒常性を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 山内啓弘、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、Zhai Liuyu、平林一貴、大和慎治、戴昆、崔南奇、劉騰、五十嵐恭子、新藤隆行
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会
  • 発表場所: 京都 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] アドレノメデュリン－RAMP2システムは、褐色脂肪細胞の細胞分化とエネルギー代謝を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 神吉昭子、桜井敬之、新藤優佳、河手久香、田中愛、劉甜、羨鮮、今井章、Zhai Liuyu、平林一貴、大和慎治、載昆、崔南奇、劉騰、五十嵐恭子、山内啓弘、新藤隆行
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会
  • 発表場所: 京都 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)は、白色脂肪組織の脂肪分解を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 劉甜、桜井敬之、神吉昭子、新藤優佳、河手久香、田中愛、羨鮮、今井章、Zhai Liuyu、平林一貴、大和慎治、載昆、崔南奇、劉騰、五十嵐恭子、山内啓弘、新藤隆行
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会
  • 発表場所: 京都 国立京都国際会館
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [備考] 信州大学大学院医学系研究科 疾患予防医科学系専攻 循環病態学教室
  • URL: http://www7a.biglobe.ne.jp/~shindo/