マイクロRNA-33の恒常性維持における機能解明と疾患治療への応用

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293186
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 尾野 亘 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (00359275)
• 研究分担者: 堀江 貴裕 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20565577)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: マイクロRNA / 動脈硬化 / HDL-C / 炎症 / 線維化

研究実績の概要

1.miR-33aおよび33bの生体内での役割の解明：a)栄養状態の変化による脂質恒常性に対する検討：miR-33aおよびmiR-33bの有無による4系統のマウスにおいては、両者を持つマウス（ヒトモデル）が最も血中HDL-Cが低かったが、このマウスにおいてmiR-33を抑制するアンチセンスオリゴヌクレオチドを皮下注射したところ、6週間の投与によって、肝臓のmiR-33が低下し、ABCA1蛋白が上昇するとともに、血中HDL-Cが上昇した。今後さらに他の疾患での効果についても検討する。
b)骨髄機能の検討：miR-33の欠損により、Ly6Chighの単球が末梢血で低下するが、これはHDL-Cによる単球の遊走能低下のためであり、同欠損により骨髄幹細胞が増加する理由はmiR-33の標的遺伝子のHBMG-2が上昇するためであることが明らかとなり、現在論文投稿中である。
2.臓器別のmiR-33の役割の解明：miR-33欠損マウスにおいて大動脈狭窄モデルを作成すると、心臓の線維化が低下するが、この原因はABCA1の増加による細胞の脂質ラフトが減少し、Aktのリン酸化が低下するためであることが明らかとなった。また、線維芽細胞特異的miR-33欠損マウスを作成することにより、同様に圧負荷に対する線維化が低下することを認め、この減少が線維芽細胞のmiR-33の変化のためであることを示した。この成果は本年3月、Circulation Research誌に発表した。
3.血清中にはmiRNAがexosomeなどの小胞、あるいはコレステロール、さらにRNA結合蛋白とともに存在する。我々はこれまでに、血中miR-133が急性冠症候群の診断に有用であることを示した。現在、正常肝臓、NASH肝臓サンプルおよび疾患患者での血中miRNA測定を行い、データの解析中である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Incidence and Prognostic Impact of Heart Failure Hospitalization During Follow-Up After Primary Percutaneous Coronary Intervention in ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi T, Shiomi H, Morimoto T, Watanabe H, Ono K, Shizuta S, Kato T, Saito N, Kaji S, Ando K, Kadota K, Furukawa Y, Nakagawa Y, Horie M, Kimura T.
  • 雑誌名: Am J Cardiol. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2017.03.013.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevention of neointimal formation using miRNA-126-containing nanoparticle-conjugated stents in a rabbit model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izuhara M, Kuwabara Y, Saito N, Yamamoto E, Hakuno D, Nakashima Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao T, Nishino T, Nakazeki F, Ide Y, Kimura M, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 ページ: e0172798.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0172798.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ad hoc vs. Non-ad hoc Percutaneous Coronary Intervention Strategies in Patients With Stable Coronary Artery Disease. (2017)
  • 著者名/発表者名: Toyota T, Morimoto T, Shiomi H, Ando K, Ono K, Shizuta S, Kato T, Saito N, Furukawa Y, Nakagawa Y, Horie M, Kimura T; CREDO-Kyoto PCI/CABG Registry Cohort-2 Investigators.
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 81 ページ: 458-467
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0987.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac and Noncardiac Causes of Long-Term Mortality in ST-Segment-Elevation Acute Myocardial Infarction Patients Who Underwent Primary Percutaneous Coronary Intervention. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Y, Shiomi H, Morimoto T, Yaku H, Furukawa Y, Nakagawa Y, Ando K, Kadota K, Abe M, Nagao K, Shizuta S, Ono K, Kimura T; CREDO-Kyoto AMI Registry Investigators.
  • 雑誌名: Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 巻: 10 ページ: e002790.
  • DOI: 10.1161/CIRCOUTCOMES.116.002790.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNA-33 Controls Adaptive Fibrotic Response in the Remodeling Heart by Preserving Lipid Raft Cholesterol. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nagao K, Baba O, Nakao T, Nishino T, Hakuno D, Nakashima Y, Nishi H, Nakazeki F, Ide Y, Koyama S, Kimura M, Hanada R, Nakamura T, Inada T, Hasegawa K, Conway SJ, Kita T, Kimura T, Ono K.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 120 ページ: 835-847
  • DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309528.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Feasibility and diagnostic performance of fractional flow reserve measurement derived from coronary computed tomography angiography in real clinical practice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawaji T, Shiomi H, Morishita H, Morimoto T, Taylor CA, Kanao S, Koizumi K, Kozawa S, Morihiro K, Watanabe H, Tazaki J, Imai M, Saito N, Shizuta S, Ono K, Togashi K, Kimura T.
  • 雑誌名: Int J Cardiovasc Imaging. 巻: 33 ページ: 271-281
  • DOI: 10.1007/s10554-016-0995-9.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short versus prolonged dual antiplatelet therapy duration after bare-metal stent implantation: 2-month landmark analysis from the CREDO-Kyoto registry cohort-2. (2017)
  • 著者名/発表者名: Natsuaki M, Morimoto T, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kadota K, Ando K, Shiomi H, Toyota T, Watanabe H, Ono K, Shizuta S, Tamura T, Inoko M, Inada T, Shirotani M, Matsuda M, Aoyama T, Onodera T, Suwa S, Takeda T, Inoue K, Kimura T; CREDO-Kyoto PCI/CABG registry cohort-2 investigators.
  • 雑誌名: Cardiovasc Interv Ther. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Link between Plasma MicroRNA-33b Levels and Lipid Disorders in Diabetes Mellitus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono K.
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb. 巻: 23 ページ: 1259-1260
• [雑誌論文] MSH2 Dysregulation Is Triggered by Proinflammatory Cytokine Stimulation and Is Associated with Liver Cancer Development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Eso Y, Takai A, Matsumoto T, Inuzuka T, Horie T, Ono K, Uemoto S, Lee K, Edelmann W, Chiba T, Marusawa H.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76 ページ: 4383-93
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2926.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Adaptive servoventilation versus oxygen therapy for sleep disordered breathing in patients with heart failure: a randomised trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murase K, Ono K, Yoneda T, Iguchi M, Yokomatsu T, Mizoguchi T, Izumi T, Akao M, Miki S, Nohara R, Ueshima K, Mishima M, Kimura T, White DP, Chin K.
  • 雑誌名: Open Heart. 巻: 3 ページ: e000366.
  • DOI: 10.1136/openhrt-2015-000366.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Age and Sex on Clinical Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention Relative to Coronary Artery Bypass Grafting in Patients With Triple-Vessel Coronary Artery Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaji K, Shiomi H, Morimoto T, Nakatsuma K, Toyota T, Ono K, Furukawa Y, Nakagawa Y, Kadota K, Ando K, Shirai S, Onodera T, Watanabe H, Natsuaki M, Sakata R, Hanyu M, Nishiwaki N, Komiya T, Kimura T.
  • 雑誌名: Circulation. 巻: 133 ページ: 1878-91
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.020955.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Molecular Links between Lipid Metabolism and Heart Failure (2017)
  • 著者名/発表者名: Koh Ono
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂外（石川県金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
  • 招待講演
• [学会発表] LincRNA Upregulated by Pressure-Overload Induces Hypertrophy in Neonatal Mouse Cardiac Myocytes by Binding with Multiple Partners. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao M, Nishino T, Nakazeki F, Koyama S, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂外（石川県金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] MicroRNA-33b promotes atherosclerotic plaque formation in Apoe-/- mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishino T, Horie T, Baba O, Kuwabara Y, Hakuno D, Nakashima Y, Nakao T, Nishiga M, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂外（石川県金沢市）
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] MicroRNA-33は脂質ラフトの維持を介して代償性の心臓線維化を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 西賀雅隆、堀江貴裕、桑原康秀、長央和也、中尾哲史、西野共達、長谷川浩二、北徹、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第20回日本心血管内分泌代謝学会学術総会
  • 発表場所: 東京コンベンションホール（東京都）
  • 年月日: 2016-12-16 – 2016-12-17
• [学会発表] MicroRNA-33の抑制は複数の分子メカニズムを介して炎症を抑制し、大動脈瘤形成を抑制する (2016)
  • 著者名/発表者名: 中尾哲史, 堀江貴裕, 馬場理, 西賀雅隆, 西野共達, 宇佐美俊輔, 桑原康秀, 出原正康, 中関典子, 井手裕也, 小山智史, 曽和尚也, 西仁勇, 大野聡子, 青木浩樹, 木村剛, 尾野亘
  • 学会等名: 第３９回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] MicroRNA-33は脂質ラフト維持を介して心臓線維化を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 西賀雅隆、堀江貴裕、桑原康秀、長央和也、中尾哲史、西野共達、中関典子、井手裕也、小山智史、北徹、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第３９回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Reverse Cholesterol Transport regulated by micro RNA-33 (2016)
  • 著者名/発表者名: 花田律子、西野共達、堀江貴裕、桑原康秀、西仁勇、中尾哲史、西賀雅隆、中関典子、井手裕也、小山智史、木村昌弘、Randolph Ruiz Rodriguez、曽和尚也、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第３９回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-11-30 – 2016-12-02
• [学会発表] Genetic Ablation of miR-33 Attenuates Inflammation and Reduces Abdominal Aortic Aneurysm Formation (2016)
  • 著者名/発表者名: Tetsushi Nakao, Takahiro Horie, Osamu Baba, Masataka Nishiga, Tomohiro Nishino, Hitoo Nishi, Masayasu Izuhara, Shunsuke Usami, Noriko Nakaseki, Satoshi Koyama, Yuya Ide, Takeshi Kimura, Koh Ono
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA-33 Maintains Cellular Cholesterol Content in Fibroblasts and Fibrotic Response in Heart (2016)
  • 著者名/発表者名: Masataka Nishiga, Takahiro Horie, Yasuhide Kuwabara, Osamu Baba, Tetsushi Nakao, Tomohiro Nishino, Daihiko Hakuno, Yasuhiro Nakashima, Kazuya Nagao, Koji Hasegawa, Toru Kita, Takeshi Kimura and Koh Ono.
  • 学会等名: American Heart Association Annual Scientific Sessions
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] MicroRNA-33 Promotes Cardiac Fibrosis Through Maintaining Cellular Lpid Contents. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishiga M, Horie T, Kuwabara Y, Nakao K, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌外（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-09
• [学会発表] Overexpression of the LincRNA Regulated by Pressure-Overload Leads to Cardiomyocyte Hypertrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Nishiga M, Nakao M, Nishino T, Nakazeki F, Koyama S, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌外（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-09
• [学会発表] Relationship between Systemic Remodeling of Extracellular Matrix (ECM) and Clinical Course of the Disease in Heart Failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagao K, Yukawa H, Shimamura K, Nishiga M, Horie T, Ono K, Sato Y, Inada T, Makita T, Tanaka M.
  • 学会等名: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌外（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-09
• [学会発表] Changes and Physiological Meanings of Serum microRNA during Therapeutic Course of Acute Heart Failure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koyama S, Kuragaichi T, Sato Y, Kuwabara Y, Horie T, Baba O, Kimura T, Ono K.
  • 学会等名: 第20回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌外（北海道札幌市）
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-09
• [学会発表] 急性心不全の治療経過中のマイクロRNA122-5pの変動は肝機能障害を反映する (2016)
  • 著者名/発表者名: 小山智史、蔵垣内敬、佐藤幸人、木村剛、尾野亘
  • 学会等名: 第64回日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
  • 年月日: 2016-09-25 – 2016-09-25
• [学会発表] MicroRNAs as a New Mechanism Regulating Obesity and Its Complications (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono K.
  • 学会等名: International conference of obesity and metabolic syndrome
  • 発表場所: Seoul（大韓民国）
  • 年月日: 2016-09-03 – 2016-09-03
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] MicroRNA-33 promotes cardiac fibrosis by maintaining cellular lipid homeostasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Masataka Nishiga, Takahiro Horie, Yasuhide Kuwabara, Osamu Baba, Tetsushi Nakao, Tomohiro Nishino, Daihiko Hakuno, Yasuhiro Nakashima, Noriko Nakazeki, Yuya Ide, Satoshi Koyama, Koji Hasegawa, Toru Kita, Takeshi Kimura, Koh Ono.
  • 学会等名: BCVS 2016 Scientific Sessions
  • 発表場所: Phoenix, AZ（アメリカ合衆国）
  • 年月日: 2016-07-18 – 2016-07-21
  • 国際学会
• [学会発表] マイクロRNAによるHDL代謝制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 堀江貴裕
  • 学会等名: 第48回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-15
• [学会発表] MicroRNA-33bは動脈硬化形成を促進させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 西野 共達、堀江 貴裕、馬場 理、桑原 康秀、中尾 哲史、西賀 雅隆、宇佐美 俊輔、出原 正康、中関 典子、井手 裕也、小山 智史、尾野 亘
  • 学会等名: 第48回 日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-15
• [学会発表] miR-33ノックアウトマウスにおける大動脈瘤についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中尾哲史, 堀江貴裕, 馬場理, 西賀雅隆, 西野共達, 宇佐美俊輔, 桑原康秀, 出原正康, 中関典子, 井手裕也, 小山智史, 曽和尚也, 大野聡子, 青木浩樹, 尾野亘
  • 学会等名: 第二回J-ISCP学術集会
  • 発表場所: 阿波観光ホテル（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2016-06-25 – 2016-06-26
• [学会発表] MicroRNA-33は細胞内コレステロール維持を通して心臓線維化を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 西賀雅隆、堀江貴裕、桑原康秀、馬場理、伯野大彦、中島康弘、中尾哲史、西野共達、長谷川浩二、北徹、木村剛、尾野亘.
  • 学会等名: 第二回J-ISCP学術集会
  • 発表場所: 阿波観光ホテル（徳島県徳島市）
  • 年月日: 2016-06-25 – 2016-06-26
• [学会発表] miR-33a/bの生体における働きの解明と臨床応用への取り組み (2016)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 学会等名: 第53回日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
  • 年月日: 2016-04-16 – 2016-04-16
  • 招待講演
• [学会発表] マイクロRNA-33は細胞内の脂質恒常性を維持することで心臓線維化を促進する (2016)
  • 著者名/発表者名: 西賀雅隆、堀江貴裕、桑原康秀、馬場理、伯野大彦、中島康弘、中尾哲史、西野共達、長谷川浩二、北徹、木村剛、尾野亘.
  • 学会等名: 第53回日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都）
  • 年月日: 2016-04-16 – 2016-04-16
• [図書] microRNAと生活習慣病 (2016)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 総ページ数: 374-379
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] 循環器領域におけるマイクロRNAの重要性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 総ページ数: 335-341
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] miRs（miR-33a, 185）から見えるsterol regulationの新たな視点 (2016)
  • 著者名/発表者名: 尾野 亘
  • 総ページ数: 41-45
  • 出版者: 北隆館
• [備考] 心血管疾患分子機構解明グループ
  • URL: http://kyoto-u-cardio.jp/kisokenkyu/metabolic/
• [産業財産権] miR-33bノックインマウスによる非アルコール性脂肪肝炎モデル (2017)
  • 発明者名: 尾野 亘、堀江貴裕、西野共達
  • 権利者名: 尾野 亘、堀江貴裕、西野共達
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2017- 59580
  • 出願年月日: 2017-03-24
• [産業財産権] マイクロＲＮＡ溶出型ステント及びそれを用いた管腔治療 (2016)
  • 発明者名: 尾野 亘、斉藤成達、出原正康、木村 剛
  • 権利者名: 尾野 亘、斉藤成達、出原正康、木村 剛
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-506206
  • 出願年月日: 2016-09-05