心筋の機能維持・代謝制御とその破綻に関わる転写・エピジェネティック制御機構の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293187
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 桑原 宏一郎 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30402887)
• 研究分担者: 木下 秀之 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30467477) ; 中川 靖章 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (70452357)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 分子心臓学 / 転写因子 / 遺伝子 / エピゲノム / シグナル伝達経路

研究実績の概要

本研究では、不全心において特徴的に認められる遺伝子発現変化に関わる転写・エピジェネティック調節経路の解明を通した慢性心不全の分子病態解明と、新規治療標的・戦略の同定・構築をめざす。本年度は昨年度から引き続き以下の研究を行った。1), 心筋特異的NRSFコンディショナルノックアウトマウス(CKO)の表現系解析及びその分子機構解明。昨年度までの研究で心筋特異的NRSFノックアウトマウスおよび優性抑制変異NRSF心筋特異的過剰発現マウス(dnNRSF-Tg)の心機能低下にGaphaOタンパクをコードするGNAO1遺伝子の発現亢進の関与を見出し、上記2系統のマウスとGNAO1ノックアウトマウスの交配を行い、その心機能の改善を確認した。その分子機序として、T管以外の細胞脈表面からのCaイオン流入の変化が関与していることを見出した。またGNAO1遺伝子上にNRSEを同定し、GNAO1がNRSFの直接の標的分子であること、また圧負荷心モデルの左室においてGNAO1発現が亢進していることを確認した。2)Rho依存性転写活性化因子MRTF-Aの病的心筋リモデリングにおける意義の解析とそれに基づく新規心不全予防・治療薬開発。より選択性の高いMRTF-A阻害薬開発を共同研究で引き続き進めると同時に、心不全マウスであるdnNRSF-TgとMRTF-Aノックアウトマウスとの交配を行い、解析を継続した。3)新規心不全治療標的としてのTRPC6/3イオンチャネルの意義の解明。 TRPC阻害薬を心不全モデルマウスであるdnNRSF-Tgに投与し、その心機能改善効果の解析を継続して行った。またTRPC3/6ダブルノックアウトマウスとdnNRSF-Tgとの交配を行い、その心機能解析も行った。同時に肺高血圧モデルにおいてTRPC阻害薬、TRPC3/6ノックアウトは肺動脈圧上昇を減少させることを見出した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Texas/Michigan State University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: The University of Texas/Michigan State University
• [雑誌論文] MiR30-GALNT1/2 axis-mediated glycosylation contributes to the increased secretion of inactive human pro-BNP from failing hearts. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Fujishima A, Oka S, Tsutamoto T, Kinoshita H, Nakao K, Cho K, Inazumi H, Okamoto H, Nishida M, Kato T, Fukushima H, Yamashita J, Wijnen WJ, Creemers EE, Kangawa K, Minamino N, Nakao K, Kimura T.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 6 ページ: e0003601
  • DOI: 10.1161/JAHA.116.003601
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Endothelium-derived C-type natriuretic peptide contributes to blood pressure regulation by maintaining endothelial integrity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakao K, Kuwahara K, Nishikimi T, Nakagawa Y, Kinoshita H, Minami T, Kuwabara Y, Yamada C, Yamada Y, Tokudome T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Nakao YM, Yasuno S, Ueshima K, Sone M, Kimura T, Kangawa K, Nakao K
  • 雑誌名: Hypertension. 巻: 69 ページ: 286-296
  • DOI: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.116.08219
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Diagnostic advantage of stress computed tomography myocardial perfusion over single-photon emission computed tomography for the assessment of myocardial ischemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueki Y, Izawa A, Kashiwagi D, Nishiyama S, Aso S, Suzuki C, Sakurai S, Oguchi K, Yazaki Y, Ikeda U, Kuwahara K.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 印刷中 ページ: -
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2016.11.004.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prevention of abdominal aortic aneurysm progression by oral administration of green tea polyphenol in a rat model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Setozaki S, Minakata K, Masumoto H, Hirao S, Yamazaki K, Kuwahara K, Ikeda T, Sakata R.
  • 雑誌名: J Vasc Surg 巻: 65 ページ: 1803-1812
  • DOI: 10.1016/j.jvs.2016.06.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Increase of Total Nephron Albumin Filtration and Reabsorption in Diabetic Nephropathy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori KP, Yokoi H, Kasahara M, Imamaki H, Ishii A, Kuwabara T, Koga K, Kato Y, Toda N, Ohno S, Kuwahara K, Endo T, Nakao K, Yanagita M, Mukoyama M, Mori K.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: 28 ページ: 278-289
  • DOI: 10.1681/ASN.2015101168
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TRPC3-GEF-H1 axis mediates pressure overload-induced cardiac fibrosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Numaga-Tomita T, Kitajima N, Kuroda T, Nishimura A, Miyano K, Yasuda S, Kuwahara K, Sato Y, Ide T, Birnbaumer L, Sumimoto H, Mori Y, Nishida M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 39383.
  • DOI: 10.1038/srep39383.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Clinical Characteristics and Outcomes of Patients with High Ankle-Brachial Index from the IMPACT-ABI Study (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura H, Miura T, Minamisawa M, Ueki Y, Abe N, Hashizume N, Mochidome T, Harada M, Shimizu K, Shoin W, Yoshie K, Oguchi Y, Ebisawa S, Motoki H, Izawa A, Koyama J, Ikeda U, Kuwahara K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0167150
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167150
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Brain Natriuretic Peptide Counteracting the Renin-angiotensin-aldosterone System in Accelerated Malignant Hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Mizuno Y, Harada E, Morikawa Y, Kuwahara K, Saito Y, Yasue H
  • 雑誌名: Am J Med Sci 巻: 352 ページ: 534-539
  • DOI: 10.1016/j.amjms.2016.08.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] TRPC3 positively regulates reactive oxygen species driving maladaptive cardiac remodeling (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitajima N, Numaga-Tomita T, Watanabe M, Kuroda T, Nishimura A, Miyano K, Yasuda S, Kuwahara K, Sato Y, Ide T, Birnbaumer L, Sumimoto H, Mori Y, Nishida M
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 6 ページ: 37001
  • DOI: 10.1038/srep37001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ablation of the N-type calcium channel ameliorates diabetic nephropathy with improved glycemic control and reduced blood pressure. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ohno S, Yokoi H, Mori K, Kasahara M, Kuwahara K, Fujikura J, Naito M, Kuwabara T, Imamaki H, Ishii A, Saleem MA, Numata T, Mori Y, Nakao K, Yanagita M, Mukoyama M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 27192
  • DOI: 10.1038/srep27192
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The renin-angiotensin system promotes arrhythmogenic substrates and lethal arrhythmias in mice with non-ischemic cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada C, Kuwahara K, Yamazaki M, Nakagawa Y, Nishikimi T, Kinoshita H, Kuwabara Y, Minami T, Yamada Y, Junko Shibata J, Nakao K, Cho K, Arai Y, Honjo H, Kamiya K, Nakao K and Kimura T
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 巻: 109 ページ: 162-73
  • DOI: 10.1093/cvr/cvv248
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Secretion of proBNP is regulated by MiR30-GALNTs axis dependent O-linked glycosylation in the pathological myocardium (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Kinoshita H, Inazumi H, Moriuchi K, Kato T, Minamino N, Nakao K, Kimura T
  • 学会等名: AHA Scientific Session 2016
  • 発表場所: New Orleans, Louisiana, USA
  • 年月日: 2016-11-13 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] MiR30-GALNT1/2 axis-mediatede glycosylation regulates the increase in inactive human pro-BNP secretion from failing heart. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, Nakagawa Y, Nishikimi T, Kinoshita H, Okamoto H, Kato T, Kangawa K, Minamino N, Nakao K, Kimura T
  • 学会等名: Hypertension Seoul 2016, The 26th Scientific meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2016-09-24 – 2016-09-29
  • 国際学会
• [学会発表] Unprocessed proBNP secretion is regulated by MiR30-GALNTs axis dependent O-glycosylation in the pathological myocardium. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Kinoshita H, Yamada C, Inazumi H, Nakao K, Kimura T
  • 学会等名: AHA BCVS2016
  • 発表場所: Phoenix, Arizona, USA
  • 年月日: 2016-07-18 – 2016-07-21
  • 国際学会
• [学会発表] MiR30-GALNT1/2 axis-mediated glycosylation at threonine 48 and 71 plays an essential role in the increased secretion of unprocessed pro-brain natriuretic peptide by failing hearts (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwahara K, Nakagawa Y, Nishikimi T, Kangawa K, Minamino N, Nakao K, Kimura T.
  • 学会等名: Heart Failure 2016
  • 発表場所: Florence, Italy
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-24
  • 国際学会
• [学会発表] MiR30-GALNTs axis-mediated O-glycosylation plays an important role in the increased secretion of unprocessed pro-brain natriuretic peptide by failing heart (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K, Nakao K and Kimura T
  • 学会等名: Keystone symposia
  • 発表場所: Snowbird, Utah, USA
  • 年月日: 2016-04-03 – 2016-04-07
  • 国際学会
• [図書] Endocrinology of the Heart in Health and Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishikimi T, Kuwahara K, Nakagawa Y, Kangawa K, and Nakao K
  • 総ページ数: 378(41-58)
  • 出版者: Elsevier Scinence
• [備考] 信州大学医学部循環器内科学教室
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/doctor/zouki/i-oreg/cardiovascular/