リアノジン受容体構造安定化による心不全・心肥大・致死的不整脈の包括的治療戦略

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293189
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 矢野 雅文 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90294628)
• 研究分担者: 小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40569290) ; 小林 茂樹 山口大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (90397993)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: リアノジン受容体 / 筋小胞体

研究実績の概要

RyR2内に対する介入による心不全、心肥大、不整脈抑制効果：
28年度後半以降はロードマップに従って心不全、HCM, CPVTの各モデルに対して２つの手法でTransmitter(T)への介入を行った。すなわち１つは高親和性CaMであるGSH-CaMの添加が与える影響を見ることである。すでにTAC心不全モデル、CPVT不整脈モデルでは実験を開始しておりTACモデルではGSH-CaMでCaMの結合親和性が上がり、Ca spark頻度が減少しSR Ca含有量は上昇するという結果を得ている。またHCMモデルにおいてGSH-CaMの投与がカルシニューリン(Cn)、NFATなど肥大シグナルに与える影響を検討し、肥大シグナルの抑制を観察できた。もう一つの手法はCaM高親和性マウスに対するTAC手術の影響、およびCaM高親和性マウスとCPVTマウスの掛け合わせである。CaM高親和性ホモマウスを作成後に、CPVTヘテロマウスと交配することで効率よく掛け合わせが可能となった。その結果著明な不整脈の減少、単離心筋におけるCa sparkの抑制を認めた。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Correction of impaired calmodulin binding to RyR2 as a novel therapy for lethal arrhythmia in the pressure-overloaded heart failure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato T, Yamamoto T, Nakamura Y, Nanno T, Fukui G, Sufu Y, Hamada Y, Maeda T, Nishimura S, Ishiguchi H, Murakami W, Fukuda M, Xu X, Hino A, Ono M, Oda T, Okuda S, Kobayashi S, Koseki N, Kyushiki H, Yano M.
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 14 ページ: 120-127
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2016.10.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recombinant Atrial Natriuretic Peptide Prevents Aberrant Ca2+ Leakage through the Ryanodine Receptor by Suppressing Mitochondrial Reactive Oxygen Species Production Induced by Isoproterenol in Failing Cardiomyocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami W, Kobayashi S, Susa T, Nanno T, Ishiguchi H, Myoren T, Nishimura S, Kato T, Hino A, Oda T, Okuda S, Yamamoto T, Yano M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0163250
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0163250
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Nuclear Translocation of Calmodulin, Which Dissociated From Cardiac Ryanodine Receptor, Promotes the Pathological Cardiac Hypertrophy (2016)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Oda, Takeshi Yamamoto, Takayoshi Kato, Shigehiko Nishimura, Go Fukui, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi, Donald Bers and Masafumi Yano
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Improvement of Defective Channel Function on RyR2 Mediated by CaMKII Activation Suppresses Arrhythmogenesis in TnT-related Hypertrophic Cardiomyopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinichi Okuda, Yoko Sufu-Shimizu, Takayoshi Kato, Yoko Okamoto, Shigehiko Nishimura, Tetsuro Oda, Shigeki Kobayashi, Takeshi Yamamoto and Masafumi Yano
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Correction of the Defective Channel Gating of Cardiac Ryanodine Receptor Improves Cardiac Function and Suppresses Ventricular Arrhythmia in Post Myocardial Infarction Heart Failure (2016)
  • 著者名/発表者名: Hironori Ishiguchi, Shigeki Kobayashi, Michiaki Kohno, Takuma Nanno, Gou Fukui, Yoko Sufu-Shimizu, Yoriomi Hamada, Takako Maeda, Shigehiko Nishimura, Tetsuro Oda, Shinnichi Okuda, Takeshi Ueyama, Takeshi Yamamoto and Masafumi Yano
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Correction of Impaired Calmodulin Binding to Ryr2 as a Novel Therapy of Lethal Arrhythmia in the Pressure-Overloaded Heart Failure (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshihide Nakamura, Takeshi Yamamoto, Takayoshi Kato, Yoriomi Hamada, Go Fukui, Yoko Sufu, Takuma Nanno, Shigehiko Nishimura, Hironori Ishiguchi, Tetsuro Oda, Shinichi Okuda, Shigeki Kobayashi and Masafumi Yano
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2016
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会