心臓リモデリングとその変容による心不全発症・進展の分子機構解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293190
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 尾池 雄一 熊本大学, 大学院生命科学研究部 (医), 教授 (90312321)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 心不全 / エネルギー代謝

研究実績の概要

これまでの研究成果として、加齢や高血圧などの圧負荷によるストレスにより心筋細胞におけるANGPTL2発現が誘導され、その結果、心筋細胞におけるAkt-SERCA2a経路を介した細胞内カルシウム濃度調節機能および心筋エネルギー代謝の減弱による心収縮力低下が引き起こされ、心不全病態の進展につながることを明らかにした。Angptl2 KOマウスの心臓では、生理的心筋リモデリングを生じ、圧負荷による心不全病態の発症に対して抵抗性を示すことから、心筋細胞におけるANGPTL2発現誘導の抑制が心不全病態に対する新規治療法になると考えられた。そこで、免疫反応を起こしにくく心筋への感染指向性を持つアデノ随伴ウイルス（AAV6）を用い、心筋特異的にANGPTL2に対するshRNAを発現させ、ANGPTL2発現を抑制する遺伝子治療法を開発した。圧負荷による心不全モデルマウスに経静脈的に組換えAAV6ベクターを投与したところ、対照群に比べ心筋組織におけるANGPTL2発現減少、Akt-SERCA2a経路およびエネルギー代謝経路の活性化を認め、有意に心機能低下を抑制することに成功した。本年度においては、全身でのAngptl2 KOマウスと同様に、心筋特異的Angptl2 KOマウスが、圧負荷による心不全病態発症に対して抵抗性を示すことから、心筋細胞におけるANGPTL2発現抑制が心保護作用をもたらすことが確認された。さらに、ヒトiPS細胞から分化誘導した心筋細胞においても、ANGPTL2ノックダウンによってAkt-SERCA2a経路やエネルギー代謝経路が活性化することを見出した。以上より、心筋細胞におけるANGPTL2発現抑制を標的とした遺伝子治療がヒトにおいても心不全に対する新規治療戦略となる可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] ANGPTL2 expression in intestinal stem cell niche controls epithelial regeneration and homeostasis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi H, Endo M, Kawane K, Kadomatsu T, Terada K, Morinaga J, Araki K, Miyata K & Oike Y
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: 36 ページ: 409-424
  • DOI: 10.15252/embj.201695690
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophage-derived angiopoietin-like protein 2 exacerbates brain damage by accelerating acute inflammation after ischemia-reperfusion. (2016)
  • 著者名/発表者名: Amadatsu T, Morinaga J, Kawano T, Terada K, Kadomatsu T, Miyata K, Endo M, Kasamo D, Kuratsu JI & Oike Y
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 ページ: e0166285
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0166285
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ANGPTL2 activity in cardiac pathologies accelerates heart failure by perturbing cardiac function and energy metabolism. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tian Z, Miyata k, Kadomatsu T, Horiguchi H, Fukushima H, Tohyama S, Ujihara Y, Okumura T, Yamaguchi S, Zhao J, Endo M, Morinaga J, Sato M, Sugizaki T, Zhu S, Terada K, Sakaguchi H, Komohara Y, Takeya M, Takeda N, Araki K, Manabe I, Fukuda K, Otsu K, Wada J, Murohara T, Mohri S, Yamashita JK, Sano M & Oike Y
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 7 ページ: 13016
  • DOI: 10.1038/ncomms13016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Interstitial pneumonia induced by bleomycin treatment is exacerbated in Angptl2-deficient mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Motokawa I, Endo M, Terada K, Horiguchi H, Miyata K, Kadomatsu T, Morinaga J, Sugizaki T, Ito T, Araki K, Morioka MS, Manabe I, Samukawa T, Watanabe M, Inoue H & Oike Y
  • 雑誌名: The American Journal of Physiology - Lung Cellular and Molecular Physiology 巻: 311 ページ: L704-713
  • DOI: 10.1152/ajplung.00005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice deficient in Angptl2 show increased susceptibility to bacterial infection due to attenuated macrophage activity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yugami M, Odagiri H, Endo M, Tsutsuki H, Fujii S, Kadomatsu T, Masuda T, Miyata K, Terada K, Tanoue H, Ito H, Morinaga J, Horiguchi H, Sugizaki T, Akaike T, Gotoh T, Takai T, Sawa T, Mizuta H & Oike Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 291 ページ: 18843-18852
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.720870
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum angiopoietin-like protein 2 (ANGPTL2) is a novel risk factor for cardiovascular disease in the community: the Hisayama Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hata J, Mukai N, Nagata M, Ohara T, Yoshida D, Kishimoto H, Shibata M, Hirakawa Y, Endo M, Ago T, Kitazono T, Oike Y, Kiyohara Y & Ninomiya T
  • 雑誌名: Arteriosclerosis Thrombosis and Vascular Biology 巻: 36 ページ: 1686-1691
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.116.307291
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiopoietin-like protein 2 is a multiple regulator of inflammatory neovascularization in a murine model of age-related macular degeneration. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirasawa M, Takubo K, Osada H, Miyake S, Toda E, Endo M, Umezawa K, Tsubota K, Oike Y & Ozawa Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 291 ページ: 7373-7385
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.710186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Roles of Angiopoietin-like protein 2（ANGPTL2 ）in cardiovascular disease (2016)
  • 著者名/発表者名: OIKE Yuichi
  • 学会等名: 第24回日本血管生物医学会学術集会 Joint Symposium 3 Cardiovascular aging
  • 発表場所: 長崎ブリックホール, 長崎市
  • 年月日: 2016-12-19
  • 招待講演
• [学会発表] アンジオポエチン様因子2と心血管疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 尾池雄一
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2016（CCVAA）シンポジウム5「免疫老化から迫る脳心血管疾患の発症機序」
  • 発表場所: 秋葉原UDX 4階 NEXT-1，東京都
  • 年月日: 2016-12-18
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性炎症と臓器線維化におけるアンジオポエチン様因子2の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 尾池雄一
  • 学会等名: CVMW2016 心血管代謝週間 合同シンポジウム2「慢性炎症と臓器線維化の分子基盤」
  • 発表場所: 東京コンベンションホール 大ホールAB，東京都
  • 年月日: 2016-12-16
  • 招待講演
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部 分子遺伝学分野
  • URL: http://molegene.kumamoto-u.ac.jp
• [産業財産権] 心不全の予防又は治療のための医薬組成物 (2016)
  • 発明者名: 尾池雄一、田 哲、門松 毅、宮田敬士、堀口晴紀
  • 権利者名: 国立大学法人熊本大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016-123615
  • 出願年月日: 2016-06-22
• [産業財産権] 心不全の予防又は治療のための医薬組成物 (2016)
  • 発明者名: 尾池雄一、田 哲、門松 毅、宮田敬士、堀口晴紀
  • 権利者名: 国立大学法人熊本大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: PCT/JP2016/082673
  • 出願年月日: 2016-11-02
  • 外国