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Insulin/IGFシグナルは細胞増殖・糖代謝などを制御するシグナル伝達系である。最近我々は、心筋特異的にInsulin受容体（IR）もしくはIGF受容体（IGFR）を個別にノックアウトしたマウスでは心機能が保持されているにもかかわらず、両者をノックアウトすると著明な心機能低下をきたすことを見出した。この結果はInsulinシグナルとIGFシグナルが協調的に心機能を調節していることを示唆するものと考えられる。そこで本研究では、以下の4点について検討し、Insulin/IGFの協調作用を介した心機能調節機構を明らかにすることを目的とする。(1) Insulin/IGFシグナルの心機能調節における相補性および相対的な重要度を明らかにする：(2) IR/IGFR DKOマウスの心筋内シグナル伝達の変化を明らかにする：(3) IR/IGFR DKOマウスの心筋内エネルギー産生系の変化を明らかにする：(4) Insulin/IGFシグナルの相補性と心筋収縮に及ぼす影響を単離心筋細胞を用いて明らかにする
本年度は(1) (2)について検討した。IRとIGFRの相対的重要度を遺伝学的に解析するために、心筋特異的にIRとIGFRを様々な組み合わせでノックアウトし、心機能を解析した。IR/IGFR DKOマウスでは著明な心機能低下をみとめたが、IRKOマウスおよびIRKO + IGFR hetero-KOマウスでは心機能は正常もしくはごく軽度の低下にとどまり、野生型マウス、IGFRKOマウス、IR hetero-KO + IGFRKOマウスでは正常であった。以上の結果は心機能調節においてインスリンシグナルがIGFシグナルに対して相対的により重要であることを示唆するものと考えられた。また、IGFRKOマウスにおいてIGFを静脈内投与後に、IRのチロシンリン酸化が著明に亢進していることが明らかになった。すなわち、InsulinシグナルとIGFシグナルの相補性はリガンドと受容体の相互作用においてもみられることが示された。
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