癌幹細胞化を阻止する画期的分子標的治療薬の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293196
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 各務 博 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30418686)
• 研究分担者: 矢野 聖二 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (30294672) ; 梅津 哉 新潟大学, 医歯学総合病院, 准教授 (50251799) ; 土田 正則 新潟大学, 医歯学系, 教授 (60293221)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: EGFR遺伝子変異陽性肺癌 / DDX3X / PD-1

研究実績の概要

DEAD/H (Asp-Glu-Ala-Asp/His) box polypeptide 3, X-linked (DDX3X)が肺癌癌幹細胞化のkey playerであることを明らかとし、これを標的分子とした画期的な癌幹細胞化阻止療法を開発する、ことを目的として平成26年度より本研究を行っている。
平成28年度の研究に於いて、DDX3Xにより誘導されるEMTに着目した研究を進めた。EGFR exon19 delを有するヒト肺腺癌細胞株PC9にDDX3Xを強制発現することで①E/N-cadherinスイッチ及びvimentin発現が誘導されること、②EMT化した肺癌細胞はVEGFR2を細胞外に発現すること、③EMTした肺癌細胞を駆逐するためにはEGFR-TKIとVEGFR-TKIの併用療法が有効であること、を発見した。この結果は平成28年日本癌学会総会で発表し、論文投稿を準備している。
これまでにDDX3Xには免疫原性があり、マウス実験において癌幹細胞様分画に対して抗腫瘍T細胞免疫を惹起することを報告してきた。この抗腫瘍免疫現象においてCD62LlowCD4+ T細胞が重要であること、このT細胞の養子移入によって腫瘍局所における樹状細胞の成熟化が進み、長期に継続する抗腫瘍免疫現象が得られることが明らかとなった。この知見を基にして、肺癌患者における抗PD-1抗体治療奏効と末梢血中CD62LlowCD4+ T細胞割合に関連があるか検討を行った。この結果、治療前にCD62LlowCD4+ T細胞割合が一定以下である場合は抗PD-1抗体治療を行っても早期に病勢増悪を来たしほぼ無効であることが明らかとなった。この結果は、治療前に効果予測するバイオマーカーとして用いることが可能であり、平成29年2月に特許出願している。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Megalin Blockade with Cilastatin Suppresses Drug-Induced Nephrotoxicity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hori Y, Aoki N, Kuwahara S, Hosojima M, Kaseda R, Goto S, Iida T, De S, Kabasawa H, Kaneko R, Aoki H, Tanabe Y, Kagamu H, Narita I, Kikuchi T, Saito A.
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol. 巻: January 4 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s10637-017-0436-1
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of Immune Reaction in Benign Melanocytic Nevi Without Halo During Nivolumab Therapy in a Patient With Melanoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Nakamura, Takashi Fujino, Hiroshi Kagamu, Taisuke Matsuya, Yukiko Teramoto, Yuri Aasami, Akifumi Yamamoto
  • 雑誌名: JAMA Dermatology 巻: 153 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1001/jamadermatol.2017.0615
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A phase II study of bevacizumab with carboplatin-pemetrexed in non-squamous non-small cell lung carcinoma patients with malignant pleural effusions: North East Japan Study Group Trial NEJ013A. (2016)
  • 著者名/発表者名: Usui K, Sugawara S, Nishitsuji M, Fujita Y, Inoue A, Mouri A, Watanabe H, Sakai H, Kinoshita I, Ohhara Y, Maemondo M, Kagamu H, Hagiwara K, Kobayashi K
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 99 ページ: 131-136
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2016.07.003.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Anamorelin (ONO-7643) in Japanese patients with non-small cell lung cancer and cachexia: results of a randomized phase 2 trial. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Katakami N, Yokoyama T, Atagi S, Yoshimori K, Kagamu H, Saito H, Takiguchi Y, Aoe K, Koyama A, Komura N, Eguchi K.
  • 雑誌名: Support Care Cancer 巻: 24 ページ: 3495-3505
  • DOI: 10.1007/s00520-016-3144-z
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] DDX3X dependent VEGFR expression in lung cancer cells harboring EGFR mutation resulted in EGFR-TKI resistance (2016)
  • 著者名/発表者名: Aya Otsubo, Hiroshi Kagamu, Satoshi Shoji, Toshiaki Kikuchi
  • 学会等名: 癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 抗腫瘍効果を担う免疫状態を反映するバイオマーカー (2016)
  • 著者名/発表者名: 各務 博,渡部 聡,山口 央,塩野 文子,宮内 幸子,前野 有理,宇津木 春枝,小林 国彦
  • 学会等名: 癌病態治療研究会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル千葉（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2016-06-09 – 2016-06-10
  • 招待講演
• [学会発表] シスプラチン腎症発症予測マーカーとしての尿中メガリン (2016)
  • 著者名/発表者名: 近藤利恵1、各務博、渡部聡、阿部徹哉、細島康宏 、忰田亮平 、小屋俊之 、菊地利明、成田一衛、斎藤亮彦
  • 学会等名: 日本内科学会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-04-15 – 2016-04-17
• [図書] あたらしい肺癌現場診断学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 各務博
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: 南江堂
• [図書] 呼吸器内科 (2017)
  • 著者名/発表者名: 各務博
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: 科学評論社
• [図書] Molecular Targeted Therapy of Lung Cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Kagamu, Kunihiko Kobayashi
  • 総ページ数: 印刷中
  • 出版者: Springer
• [産業財産権] 免疫チェックポイント阻害薬の臨床効果を予測する免疫学的バイオマーカー (2017)
  • 発明者名: 各務 博
  • 権利者名: 各務 博
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: J1160RK418
  • 出願年月日: 2017-02-07