腎臓の線維化とネフロン修復の分子基盤の包括的解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293202
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 柳田 素子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70378769)
• 研究分担者: 河本 宏 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (00343228)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 線維化 / 急性腎障害 / 慢性腎臓病 / 腎性貧血

研究実績の概要

数時間から1週間程度の経過で腎臓の機能が低下する病態をAcute Kidney Injury（AKI）という。AKIは従来「治る病気」と考えられてきたが、近年、AKIは末期腎不全や慢性腎臓病(CKD)に至る予後の悪い病態であることが明らかとなり、世界的に注目を集めている。透析導入の原因としても、CKDにAKIが合併することで透析導入に至る症例がCKD単独の症例よりも多いことが報告された。
AKIでは腎臓の機能単位であるネフロンの近位尿細管という部位が障害されるが、CKDでは広範なネフロン障害と線維化、腎性貧血が特徴である。AKIの主因である近位尿細管障害が広範なネフロン障害と線維化、腎性貧血を特徴とするCKDを惹起するメカニズムは明らかではなかった。
申請者は、独自の遺伝子改変動物を作成し、近位尿細管単独の障害がAKIを惹起するとともに、周囲の線維芽細胞の形質転換を惹起し、それに伴う腎性貧血や線維化を引き起こすこと、さらには、糸球体硬化や遠位尿細管障害など、広範なネフロン障害を惹起することを証明した(J Am Soc Nephrol 2015)。さらに本解析において、近位尿細管障害の程度と頻度がCKDへの移行を決定することを見いだしたが、これは疫学的な現象にも裏付けられるものである。
これ以外のテーマも順次推進できている。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

共同研究や良い助言を得られたことで、研究が大きく進捗した。

今後の研究の推進方策

今後は線維芽細胞の機能解析および予定されている課題について、取り組みたい。

次年度使用額が生じた理由

マウスの表現型が非常に再現性よく早期に観察できたことと、本研究に別の研究で用いている解析系が流用できることが明らかとなったため。

次年度使用額の使用計画

線維芽細胞の機能解析に必要な試薬、マウス飼育経費などに使用し、研究を推進する。

備考

京都大学大学院医学研究科腎臓内科学
http://www.kidney.kuhp.kyoto-u.ac.jp/

研究成果

• [国際共同研究] University of California, San Diego(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of California, San Diego
• [雑誌論文] Severity and frequency of proximal tubule injury determines renal prognosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Takaori, Jin Nakamura, Shinya Yamamoto, Hirosuke Nakata, Yuki Sato, Masayuki Takase, Masaaki Nameta, Tadashi Yamamoto, Aris N. Economides, Kenji Kohno, Hironori Haga, Kumar Sharma, Motoko Yanagita
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 27(8) ページ: 2393-406
  • DOI: PMID: 26701981
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Time-dependent dysregulation of autophagy in the kidney: implications in aging and mitochondrial homeostasis (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yamamoto, Yoshitsugu Takabatake, Tomonori Kimura, Atsushi Takahashi, Tomoko Namba, Jun Matsuda, Jun-ya Kaimori, Isao Matsui, Harumi Kitamura, Taiji Matsusaka, Fumio Niimura, Motoko Yanagita, Yoshitaka Isaka, Hiromi Rakugi
  • 雑誌名: Autophagy 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ENOS deficiency causes podocyte injury with mitochondrial abnormality (2015)
  • 著者名/発表者名: Shuko Ueda, Shota Ozawa, Kiyoshi Mori, Katsuhiko Asanuma, Motoko Yanagita, Shunya Uchida, Takahiko Nakagawa
  • 雑誌名: Free Radical Biology & Medicine 巻: 87 ページ: 181-192
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-26a inhibits TGF-β-induced extracellular matrix protein expression in podocytes by targetingCTGF and is downregulated in diabetic nephropathy (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Koga, Hideki Yokoi, Kiyoshi Mori, Masato Kasahara, Takashige Kuwabara, Hirotaka Imamaki, Akira Ishii, Keita P. Mori, Yukiko Kato, Shoko Ohno, Naohiro Toda, Moin A. Saleem, Akira Sugawara, Kazuwa Nakao, Motoko Yanagita, Masashi Mukoyama
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 58 ページ: 2169-2180
  • DOI: 10.1007/s00125-015-3642-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploring the origin and limitations of kidney regeneration (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomomi Endo, Jin Nakamura, Yuki Sato, Misako Asada, Ryo Yamada, Masayuki Takase, Koji Takaori, Akiko Oguchi, Taku Iguchi, Atsuko Y. Higashi, Tetsuya Ohbayashi, Tomoyuki Nakamura, Eri Muso, Takeshi Kimura, and Motoko Yanagita
  • 雑誌名: Journal of Pathology 巻: 236 ページ: 251-263
  • DOI: 10.1002/path.4514
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Origin of myofibroblasts and cellular events triggering fibrosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Matthias Mack, Motoko Yanagita
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 87 ページ: 297-307
  • DOI: 10.1038/ki.2014.287
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Severity, Frequency and Prevalence of Proximal Tubule Injury Determines Renal Prognosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Koji Takaori, Jin Nakamura, Tadashi Yamamoto, Kumar Sharma, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego Convention Center
  • 年月日: 2015-11-03 – 2015-11-08
• [学会発表] Establishment of a Novel Mouse Strain to Trace Erythropoietin Producing Cells at Desired Time Points (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Kaneko, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: San Diego Convention Center
  • 年月日: 2015-11-03 – 2015-11-08
• [学会発表] 肥満と腎障害 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第36回日本肥満学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-02 – 2015-10-03
  • 招待講演
• [学会発表] AKIからCKDへの移行の分子基盤の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
  • 招待講演
• [学会発表] AKI to CKD Continuumにおける障害近位尿細管の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 高折光司、中村仁、山本伸也、柳田素子
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] レチノイドシグナルを介した尿細管上皮ー線維芽細胞相互作用の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 中村仁、小口綾貴子、柳田素子
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] エリスロポエチン産生細胞の系譜追跡系の確立と線維化腎における動態の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 金子惠一、浅田三咲子、柳田素子
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05 – 2015-06-07
• [学会発表] 腎臓病治療の将来：basic scienceからonconephrologyまで (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳田素子
  • 学会等名: 日本麻酔科学会 第62回学術集会
  • 発表場所: 神戸ポートピアホテル
  • 年月日: 2015-05-28 – 2015-05-30
  • 招待講演