腎臓の線維化とネフロン修復の分子基盤の包括的解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293202
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 柳田 素子 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70378769)
• 研究分担者: 河本 宏 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (00343228)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 線維化

研究実績の概要

線維化は進行した慢性腎臓病に共通する所見ですが、その病態やヒト腎臓病における回復の可能性は謎に包まれています。申請者は系譜追跡実験を用いて、エリスロポエチン産生細胞を含む線維芽細胞が腎臓病の過程でmyofibroblastに形質転換することが線維化と腎性貧血の原因であることを見出しました。
本申請課題では、こういった線維芽細胞の多彩な機能に注目し、その形質転換の制御機構や、線維化がネフロン修復や炎症に与える影響を検証することをめざしました。
本申請課題では、まず、線維芽細胞の形質転換が近位尿細管障害によって誘導されることを見出しました。尿細管障害の強さと頻度によって線維化の程度が左右されること、尿細管障害が軽微な場合には、線維化は可逆的であることも明らかになりました。近位尿細管障害が急性腎障害(AKI)の主座であること、線維化が慢性腎臓病（CKD）に共通する所見であることから、この発見は近年注目される病態であるAKI to CKD transitionを説明するメカニズムとして注目されました。
次に申請者らは、高齢腎臓は若齢腎臓と比較して障害が遷延することに注目し、そのメカニズムの一端を明らかにしました。高齢腎臓の障害後には線維芽細胞がhomeostatic chemokineを産生する能力を獲得し、リンパ球を腎臓に呼び寄せることによって「三次リンパ組織」を形成し、炎症が遷延することで修復が遅延することを見出しました。さらに三次リンパ組織は、高齢ヒト腎臓でも高頻度に認められること、三次リンパ組織を標的とした治療法は高齢個体AKI後の炎症の遷延と修復の遅延を解除することを見出しました。
以上のように、申請者は線維芽細胞の多彩な機能が腎臓病の遷延、修復と密接に関わっていることを見出しました。今後、本申請課題の成果をもとに、さらに研究を発展させたいと考えています。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] University of San Diego/Regeneron Pharmaceuticals, Inc.(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of San Diego/Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
• [雑誌論文] Heterogeneous fibroblasts underlie age-dependent tertiary lymphoid tissues in the kidney (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sato, Akiko Mii, Yoko Hamazaki, Harumi Fujita, Hirosuke Nakata, Kyoko Masuda, Shingo Nishiyama, Shinsuke Shibuya, Hironori Haga, Osamu Ogawa, Akira Shimizu, Shuh Narumiya, Tsuneyasu Kaisho, Makoto Arita, Masashi Yanagisawa, Masayuki Miyasaka, Kumar Sharma, Nagahiro Minato, Hiroshi Kawamoto, Motoko Yanagita
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1(11) ページ: e87680
  • DOI: PMID: 27699223
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Insights into the Mechanisms of the Acute Kidney Injury-to-Chronic Kidney Disease Continuum (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Takaori, Motoko Yanagita
  • 雑誌名: Nephron 巻: 134(3) ページ: 172-176
  • DOI: PMID: 27398799
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Severity and frequency of proximal tubule injury determines renal prognosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Koji Takaori, Jin Nakamura, Shinya Yamamoto, Hirosuke Nakata, Yuki Sato, Masayuki Takase, Masaaki Nameta, Tadashi Yamamoto, Aris N. Economides, Kenji Kohno, Hironori Haga, Kumar Sharma, Motoko Yanagita
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 27(8) ページ: 2393-406
  • DOI: PMID: 26701981
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] "Lessons from Animal Models of AKI to CKD Transition" (2016)
  • 著者名/発表者名: Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Chicago, U.S.A.
  • 年月日: 2016-11-15 – 2016-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] "Age-Dependent Tertiary Lymphoid Tissue Formation In The Kidney As A Novel Therapeutic Target" (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuki Sato, Akiko Mii, Hirosuke Nakata, Shingo Nishiyama, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Chicago, U.S.A.
  • 年月日: 2016-11-15 – 2016-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] "Lineage Tracing Analysis Elucidating the Behaviors of Erythropoietin Producing Cells" (2016)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Kaneko, Misako Asada, Motoko Yanagita
  • 学会等名: American Society of Nephrology
  • 発表場所: Chicago, U.S.A.
  • 年月日: 2016-11-15 – 2016-11-20
  • 国際学会
• [学会発表] 「老化と炎症」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柳田 素子
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜、日本
  • 年月日: 2016-06-18
• [学会発表] 「ESRD治療の今後」 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柳田 素子
  • 学会等名: 第61回日本透析医学会学術集会・総会
  • 発表場所: 大阪、日本
  • 年月日: 2016-06-09 – 2016-06-12
  • 招待講演
• [備考] 京都大学医学研究科 腎臓内科学
  • URL: http://www.kidney.kuhp.kyoto-u.ac.jp