非典型的多発性硬化症の臨床・病態解析

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293205
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 藤原 一男 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70280873)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 多発性硬化症 / 非典型例 / 抗MOG抗体 / 視神経脊髄炎 / 脱髄疾患 / アストロサイトパチー

研究実績の概要

多発性硬化症(MS)の非典型例が典型例とどのように異なるかについて種々の検討を行った。
1.抗ミエリンオリゴデンドロサイト糖たんぱく(MOG)抗体陽性症例は、我々が用いた特異度の高いcell-based assayでは典型的なMS症例では陽性例はみられなかた。抗MOG抗体陽性例は、女性優位性はなく、視神経炎は両側の視神経に同時発症が、また脊髄炎は腰仙髄領域に比較的多くみられた。また概して再発が少なく、予後は良好な症例が多かったが、例外的な症例も一部みられた。抗体値は寛解期に低下する症例が多かった。視神経炎におけるOCTによる解析でも抗アクアポリン(AQP)4抗体陽性例に比べて網膜神経線維層の厚さの減少が軽度で神経軸索障害がより軽症だった。抗MOG抗体陽性例の髄液では、脱髄が主体でアストロサイトパチーは起こっておらず、またサイトカインの解析ではIL6濃度の顕著な上昇がみられた。
2.フィンゴリモド投与したMS例でリンパ球サブセットを解析したところ、投与後半年の時点でもTh17細胞の減少しない例があり、疾患活動性を要請しきれていない可能性が考えられた。
3.脳生検で視神経脊髄炎(NMO)と異なるアストロサイトパチーの見られる症例では、NMO症例と異なり抗AQP4抗体陽性例抗体や補体の沈着が顕著でない例があった。
4.MS及びNMO症例で高次脳機能検査を実施し解析を行った。東日本大震災前後におけるMS, NMO症例の被災状況やニーズ、再発など病状への影響を調査し解析を行った。
5.治療反応性に関する検討として、抗MOG抗体陽性お再発例では、典型的MS例と異なりインターフェロンベーター(IFNb)への反応性が不良な例があった。またIFNb中和抗体検査をさらに症例を増やして合計520例で実施し、IFNb-1aでは10.6%(26例)、IFNb-1bでは26.6%(93例)が陽性だった。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

臨床・画像解析、細胞性、液性免疫病態の解析、抗MOG抗体アッセイ、病理学的検討(アストロサイトパチーの解析を中心に)、QOL、高次脳機能検査、東日本大震災の影響調査、治療反応性の解析のいずれも、一部の実験的解析を除いてほぼ予定した内容について実施できた。

今後の研究の推進方策

臨床、免疫学及び病理学的解析、QOL、高次脳機能、東日本大震災の影響、治療反応性いずれも計画調書に記載した内容と方針で今後も進めていきたい。

次年度使用額が生じた理由

免疫学及び病理学的解析において、一部の抗体やサイトカインなどの試薬に余裕があったため。

次年度使用額の使用計画

平成27年度には、上記の試薬を購入しさらに研究の実施を加速して行く予定である。

備考

上記のホームページにおいて、業績一覧を示しまたフェイスブックで新たな研究成果や発表について患者や家族等にも理解できるようにわかりやすく解説している。

研究成果

• [雑誌論文] Severe demyelination but no astrocytopathy in clinically definite neuromyelitis optica with anti-myelin-oligodendrocyte glycoprotein antibody. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Kiyota N, Kuroda H, Sato DK, Nishiyama S, Takahashi T, Misu T, Nakashima I, Fujihara K, Aoki M.
  • 雑誌名: Mult Scler 巻: 21 ページ: 656-659
  • DOI: 10.1177/1352458514551455.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Acute callosal disconnection syndrome as an initial manifestation of neuromyelitis optica spectrum disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi J, Kuroda H, Ezura M, Sugeno N, Shibui A, Takahashi T, Misu T, Fujihara K, Mori E, Aoki M.
  • 雑誌名: Neurol Clin Neurosci 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/ncn3.164
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Multiple Sclerosis in Japan appears to be a milder disease compared to the UK. (2015)
  • 著者名/発表者名: Piccolo L, Kumar G, Nakashima I, Misu T, Kong Y, Wakerley B, Ryan S, Cavey A, Fujihara K, Palace J.
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MOG-IgG serological status matters in paediatric ADEM. (2015)
  • 著者名/発表者名: Misu T, Sato D, Nakashima I, Fujihara K.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry, 巻: 86 ページ: 242-242
  • DOI: 10.1136/jnnp-2014-308723
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] AQP4 in biopsied demyelinating lesions as a diagnostic clue to NMOSD and MS: Final answer ? (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K, Misu T.
  • 雑誌名: Neurology 巻: 84 ページ: 110-111
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000001135
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pain- prevalence, pathogenesis and therapy in neuromyelitis optica. (2014)
  • 著者名/発表者名: Bradl M, Kanamori Y, Nakashima I, Misu T, Fujihara K, Lassmann H, Sandkuhler J.
  • 雑誌名: Nat Rev Neurol 巻: 10 ページ: 529-536
  • DOI: 10.1038/nrneurol.2014.129.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The investigation of optic neuritis: a review and proposed protocol. (2014)
  • 著者名/発表者名: Petzold A, Wattjes M, Costello F, Rivera JF, Fraser C, Fujihara K, Leavitt J, Marignier R, Paul F, Schippling S, Sindic C, Villoslada P, Weinshenker B, Plant G.
  • 雑誌名: Nat Rev Neurol 巻: 10 ページ: 447-458
  • DOI: 10.1038/nrneurol.2014.108
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Changes in Th17 and regulatory T cells after fingolimod initiation to treat multiple sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato DK, Nakashima I, Bar-Or A, Misu T, Suzuki C, Nishiyama S, Kuroda H, Fujihara K, Aoki M.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 268 ページ: 95-98
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2014.01.008.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-N-methyl-aspartate receptor encephalitis with multiphasic demyelination. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kaneko K, Sato, DK, Misu T Kurosawa K, Nakashima I, Fujihara K, Aoki M.
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 76 ページ: 462-464
  • DOI: 10.1002/ana.24224.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Idiopathic aquaporin-4 antibody negative longitudinally extensive transverse myelitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hyun JW, Kim SH, Huh SY, Kim W, Yun J, Joung A, Sato DK, Fujihara K, Kim HJ.
  • 雑誌名: Mult Scler 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 1352458514551454
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Japanese cases of neuromyelitis optica spectrum disorders associated with myasthenia gravis and a review of the literature. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeguchi R, Shimizu Y, Suzuki S, Shimizu S, Kabasawa C, Hashimoto S, Masuda M, Nagene Y, Utsugisawa K, Suzuki, Y, Takahashi T, Utsumi H, Fujihara K, Suzuki N, Uchiyama S.
  • 雑誌名: Clin Neurol Neurosurg 巻: 125 ページ: 217-221
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2014.07.036
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] BENEFIT 8-year results provide further support for the long-term value of early treatment of multiple sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry, 巻: 85 ページ: 1179-1179
  • DOI: 10.1136/jnnp-2013-306720.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Secondary progression and innate immunity in NMO: a possible link to alemtuzumab ? (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K, Nakashima I.
  • 雑誌名: Neurology: Neuroimmunology & Neuroinflammation. 巻: 1 ページ: e38
  • DOI: 10.1212/NXI.0000000000000038
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Toward more-accurate diagnosis in neuromyelitis optica. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K, Palace J.
  • 雑誌名: Nat Rev Neurol 巻: 10 ページ: 679-681
  • DOI: 10.1038/nrneurol.2014.216
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Symposium 11: グリアの最前線「視神経脊髄炎(NMO)におけるアストロサイト障害と新たな展開」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原一男
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会、第57回日本神経化学会合同年会
  • 発表場所: 奈良市(奈良県(新公会堂)
  • 年月日: 2014-09-28 – 2014-09-30
  • 招待講演
• [学会発表] Workshop 10: Updates on Demyelinating Diseases, Demyelination after discovery of aquaporin 4 (multiple sclerosis, neuromyelitis optica) (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: The 18th International Congress of Neuropathology (ICN2014)
  • 発表場所: Rio de Janeiro (Brazil)
  • 年月日: 2014-09-16 – 2014-09-18
  • 招待講演
• [学会発表] Teaching Course 6: Neuromyelitis Optica (NMO), AQP4-Antibody-Seronegative NMOSD (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: Joint 2014 ACTRIMS-ECTRIMS Meeting (MSBoston2014)
  • 発表場所: Boston (USA)
  • 年月日: 2014-09-08 – 2014-09-12
  • 招待講演
• [学会発表] Parallel Session 2: MS subpopulations and disease variants, (PS2.2) Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders: Evolution and Current Concept (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: Joint 2014 ACTRIMS-ECTRIMS Meeting (MSBoston2014)
  • 発表場所: Boston (USA)
  • 年月日: 2014-09-08 – 2014-09-12
  • 招待講演
• [学会発表] Syndrome that mimic NMO: OSMS (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: European NMO Meeting 2014
  • 発表場所: London (Crawley) (United Kingdom)
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [学会発表] Pathology and phathophysiology: Astrocytopathy (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K
  • 学会等名: European NMO Meeting 2014
  • 発表場所: London (Crawley) (United Kingdom)
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-20
  • 招待講演
• [図書] Pocket Drugs 2015 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤原一男
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Annual Review神経2014 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村正史、中島一郎、藤原一男
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科多発性硬化症治療学寄附講座ホームページ
  • URL: http://www.ms.med.tohoku.ac.jp/index.html