運動ニューロン疾患における神経・筋システム変性の分子病態解明と治療法開発

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293206
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 勝野 雅央 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50402566)
• 研究分担者: 祖父江 元 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20148315) ; 近藤 直英 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (20725527) ; 佐橋 健太郎 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (90710103)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 運動ニューロン / 骨格筋 / 神経変性疾患 / シグナル

研究実績の概要

球脊髄性筋萎縮症（SBMA）はアンドロゲン受容体遺伝子のCAGリピート延長により下位運動ニューロン変性をきたす神経変性疾患であるが、近年その病態に骨格筋の変性が重要な役割を果たしていることが報告されている。SBMAのモデルマウスであるAR-97Qマウスでは、脊髄・骨格筋の双方において、ミトコンドリアの機能維持に必要なperoxisome proliferator-activated receptor-gamma（PPARgamma）の発現が低下しており、培養細胞を用いた検討によりニューロン・骨格筋の双方においてミトコンドリアの機能異常が示唆された。そこで、PPARgammaアゴニストであるpioglitazone（PG）を経口投与したところ、AR-97Qマウスの病態進行は、体重、rotarod、握力、生存率の全てのパラメーターにおいてPG投与により有意に改善し、運動ニューロンや骨格筋の萎縮が抑制された。SBMAモデルマウスでは野生型マウスと比較して、ミトコンドリア機能低下に加え、酸化ストレスの上昇、運動ニューロンや骨格筋におけるNFkBシグナルの活性化、グリア細胞機能の変化がみとめられたが、これらの分子変化はPG投与により改善した。また、SBMAにおける運動ニューロン変性が骨格筋変性に与える影響を明らかにするため、変異アンドロゲン受容体遺伝子に対するアンチセンスオリゴをSBMAモデルマウスの脳室内に投与したところ、脊髄における変異アンドロゲン受容体の発現が低下し、運動ニューロン変性が改善するとともに、神経筋接合部における脱神経の改善と骨格筋のサイズの改善を認めた。このことから、運動ニューロン変性の改善が骨格筋変性を抑制する可能性が示された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

球脊髄性筋萎縮症における運動ニューロン変性と骨格筋変性に共通する分子としてPPARgammaを同定した。また、運動ニューロン変性の改善が骨格筋変性の改善に繋がることについても、アンチセンスオリゴの中枢神経内投与を用いて明らかにできた。

今後の研究の推進方策

今後、筋萎縮性側索硬化症についても同様の解析を行う。また、運動ニューロン・骨格筋のシステム変性に寄与する分子シグナルの異常について経時的解析を行い、症状の発症前からの経過を明らかにするとともに、治療介入についても検討する予定である。

次年度使用額が生じた理由

1月以降に使用した動物実験施設使用料の支払いが平成27年度になる。

次年度使用額の使用計画

本年度より翌年度にかけて予定している実験動物関連への支払いに充当する。

研究成果

• [雑誌論文] Pioglitazone suppresses neuronal and muscular degeneration caused by polyglutamine-expanded androgen receptors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iida M, Katsuno M, Nakatsuji H, Adachi H, Kondo N, Miyazaki Y, Tohnai G, Ikenaka K, Watanabe H, Yamamoto M, Kishida K, Sobue G.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 ページ: 314-329
  • DOI: doi: 10.1093/hmg/ddu445.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Paeoniflorin eliminates a mutant AR via NF-YA-dependent proteolysis in spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tohnai G, Adachi H, Katsuno M, Doi H, Matsumoto S, Kondo N, Miyazaki Y, Iida M, Nakatsuji H, Qiang Q, Ding Y, Watanabe H, Yamamoto M, Ohtsuka K, Sobue G
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 23 ページ: 3552-3565
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu066
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lower motor neuron involvement in TAR DNA-binding protein of 43 kDa-related frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Riku Y, Watanabe H, Yoshida M, Tatsumi S, Mimuro M, Iwasaki Y, Katsuno M, Iguchi Y, Masuda M, Senda J, Ishigaki S, Udagawa T, Sobue G
  • 雑誌名: JAMA Neurol. 巻: 71 ページ: 172-179
  • DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.5489
  • 査読あり
• [雑誌論文] Brugada syndrome in spinal and bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Katsuno M, Suzuki K, Banno H, Suga N, Hashizume A, Mano T, Hijikata Y, Nakatsuji H, Watanabe H, Yamamoto M, Makiyama T, Ohno S, Fukuyama M, Morimoto S, Horie M, Sobue G
  • 雑誌名: Neurology. 巻: 82 ページ: 1813-1821
  • DOI: 10.1212/WNL.0000000000000434
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Anti-androgen flutamide protects male mice from androgen-dependent toxicity in three models of spinal bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Renier KJ, Troxell-Smith SM, Johansen JA, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Chua JP, Sun Kim H, Lieberman AP, Breedlove SM, Jordan CL
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 155 ページ: 2624-2634
  • DOI: 10.1210/en.2013-1756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Schwann cell involvement in the peripheral neuropathy of spinocerebellar ataxia type 3. (2014)
  • 著者名/発表者名: Suga N, Katsuno M, Koike H, Banno H, Suzuki K, Hashizume A, Mano T, Iijima M, Kawagashira Y, Hirayama M, Nakamura T, Watanabe H, Tanaka F, Sobue G
  • 雑誌名: Neuropathol Appl Neurobiol. 巻: 40 ページ: 628-639
  • DOI: 10.1111/nan.12055
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] The involvement of glial cells in FUS-related ALS/FTLD pathophysiology -FUS knock-down glial cells have a neuro-protective effect. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujioka Y, Ishigaki S, Shiromizu T,, Udagawa T, Honda D, Yokoi S, Ikenaka K, Katsuno M, Tomonaga T, Sobue G
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Androgen-dependent deficits in muscle-derived BDNF correlate with motor dysfunction in two mouse models of spinal bulbar muscular atrophy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Halievski K, Xu Y, Henley CL, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove S, Jordan CL
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] SBMA motor dysfunction may be due to failed neuromuscular transmission. (2014)
  • 著者名/発表者名: Xu, Atchison W, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Breedlove S, Jordan CL
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] The blood-spinal cord barrier is temporarily impaired in TDP-43 conditional knockout mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Iguchi Y, Katsuno M, Sobue G.
  • 学会等名: The 13th International Congress on Neuromuscular Diseases.
  • 発表場所: Nice, France
  • 年月日: 2014-07-05 – 2014-07-10