神経変性疾患における病因蛋白質の選択的分解の促進による治療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293207
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 足立 弘明 産業医科大学, 医学部, 教授 (40432257)
• 研究分担者: 岡田 和将 産業医科大学, 医学部, 准教授 (30341499) ; 黄 哲 産業医科大学, 医学部, 助教 (30745112) ; 岩中 行己男 産業医科大学, 医学部, 助教 (60590461) ; 橋本 智代 産業医科大学, 医学部, 助教 (70425685)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 神経変性疾患 / オートファジー / 分子シャペロン / ユビキチン・プロテアソーム系 / TFEB / HIKESHI / ポリグルタミン病 / 筋萎縮性側索硬化症

研究実績の概要

転写因子TFEB（転写因子EB）は、オートファゴソームの形成を促進したり、リソソーム内の多くのプロテアーゼの発現を上昇させてオートファジーを活性化するマスターレギュレーターである。Heat shock protein(Hsp)あるいは分子シャペロンは、生体（細胞）が熱ショックに曝されると活性化され、変性して凝集しやすくなった蛋白質をrefold、あるいは分解する。HIKESHIは、分子シャペロンを核内へ運搬する役割を果たし、熱ストレスに対する細胞の防御機構を増強して細胞死を抑制するため、分子シャペロンの細胞内での局在変化も細胞の機能改善に重要と考えられている。私たちはTFEBの高発現によって変異した病因蛋白質の分解が選択的に促進されることを見い出した。そこで、TFEB とp62, neighbor of BRCA1 gene 1(NBR1)、optineurinなどのオートファジーのアダプター分子との相互関係を見て、ユビキチン化蛋白質、ユビキチン化蛋白質凝集体をオートファゴソームに選択的に輸送するメカニズムを見いだす実験を行うと、TFEBは既存のオートファジーのアダプター分子との特異的な関係を神経変性疾患の病因蛋白質の特異的な分解に関連しては関係しないことが判明し、TFEBは別な機構で変異蛋白質特異的な分解を行っていることが考えられた。そこで、球脊髄性筋萎縮症（SBMA）の病因蛋白質である変異アンドロゲン受容体（AR）を分子標的とし、TFEB誘導による治療法の開発を視野に入れて、SBMAマウスモデルに対してTFEB高発現による治療的介入実験を行っている。今後は、オートファジーと分子シャペロンの重要な調節因子をマウスモデルでも探索して、これらの調節因子の誘導による蛋白質分解経路を利用した、病因蛋白質を選択的に強力に分解する治療法を開発する予定である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] BIIB021, a synthetic Hsp90 inhibitor, induces mutant ataxin-1 degradation through the activation of heat shock factor 1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ding Y, Adachi H, Katsuno M, Sahashi K, Kondo N, Iida M, Tohnai G, Nakatsuji H, Sobue G.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 327 ページ: 20-31
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2016.03.064.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Defects in neuromuscular transmission may underlie motor dysfunction in SBMA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xu Y, Halievski K, Henley C, Atchison W, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove S, Jordan CL.
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 36 ページ: 5094-5106
  • DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3485-15.2016.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition). (2016)
  • 著者名/発表者名: Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A, Adachi H et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 12 ページ: 1-222
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1100356
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Impaired muscle uptake of creatine in spinal and bulbar muscular atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: ijikata Y, Katsuno M, Suzuki K, Hashizume A, Araki A, Yamada S, Inagaki T, Iida M, Noda S, Nakanishi H, Banno H, Mano T, Hirakawa A, Adachi H, Watanabe H, Yamamoto M, Sobue G.
  • 雑誌名: Ann Clin Transl Neurol 巻: 3 ページ: 537-546
  • DOI: 10.1002/acn3.324. eCollection 2016 Jul.
  • 査読あり
• [雑誌論文] FUS/TLS acts as an aggregation-dependent modifier of polyglutamine disease model mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: 83.Kino Y, Washizu C, Kurosawa M, Yamada M, Doi H, Takumi T, Adachi H, Katsuno M, Sobue G, Hicks G, Hattori N, Shimogori T, Nukina N.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 35236
  • DOI: 10.1038/srep35236.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natural compounds preventing neurodegenerative diseases through autophagic activation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Huang Z, Adachi H.
  • 雑誌名: J UOEH 巻: 38 ページ: 139-148
  • DOI: 10.7888/juoeh.38.139.
  • 査読あり
• [学会発表] TFEB and Hikeshi influence the degradation of the disease-causative proteins in cellular models of neurodegenerative diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Huang Z, Okada K, Ohnari K, Hashimoto T, Toyota T, Iwanakan Y, Sobue G.
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego（米国）
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Early and androgen-dependent loss of neuromuscular transmission in two SBMA mouse models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Xu Y, Atchison WD, S. Adachi H, Katsuno M, Sobue G,Breedlove SM, Jordan CL.
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego（米国）
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Increased BDNF expression in muscle slows disease in a mouse model of spinal bulbar muscular atrophy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Halievski K, Katsuno M, Adachi H, Sobue G, Breedlove SM, Jordan CL.
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego（米国）
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] オートファジーによる変異アンドロゲン受容体の分解とその治療への応用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 足立弘明、黄哲、岡田和将、大成圭子、橋本智代、岩中行己男、豊田知子、勝又 竜
  • 学会等名: 第11回 臨床ストレス応答学会大会
  • 発表場所: 山口大学（山口県・山口市）
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-12
• [学会発表] Effects of the overexpression of TFEB in cellular models of neurodegenerative diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Huang Z, Okada K, Ohnari K, Hashimoto T, Toyota T, Iwanakan Y
  • 学会等名: 第39回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-07-20 – 2016-07-22
• [学会発表] Effects of the overexpression of TFEB in cellular models of neurodegenerative diseases (2016)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Huang Z, Okada K, Ohnari K, Hashimoto T, Toyota T, Iwanakan Y
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2016-05-18 – 2016-05-21