• 研究課題をさがす
  • 研究者をさがす
  • KAKENの使い方
  1. 課題ページに戻る

2017 年度 実績報告書

アストロサイト異常に着目した遺伝性・孤発性ALSの病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 26293208
研究機関名古屋大学

研究代表者

山中 宏二  名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (80446533)

研究分担者 小峯 起  名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (00456211)
高橋 英機  国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 支援ユニットリーダー (40446521)
三澤 日出巳  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (80219617)
内匠 透  国立研究開発法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, チームリーダー (00222092)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2018-03-31
キーワードアストロサイト / 神経変性疾患
研究実績の概要

本研究では、アストロサイトの分子病態の解明と治療標的の同定を目指して、遺伝性・孤発性ALSの双方の病態に関わる鍵分子を同定し、アストロサイトを標的としたALSの治療法開発を目指す。
今年度は、特にALSモデルマウスを用いて活性化アストロサイトの除去に関わる自然免疫分子の新たな役割を見いだした。自然免疫反応のセンサーであるToll様受容体の機能の鍵となる分子、MyD88及びTRIFを欠損したALSマウスを作成し、解析したところ、TRIFを欠損した場合にのみALSマウスの生存期間が著しく短縮した (平均生存期間 SOD1G93A: 156.6 日,SOD1G93A/TRIF-KO: 138.4日)。TRIF欠損のALSマウスでは、脊髄に浸潤するCD8陽性Tリンパ球、NK細胞などの免疫細胞が著減していた。抗体投与によりSOD1-G93Aマウスからこれらの免疫細胞を除去したが、これらの免疫細胞の病態への関与はみられなかった。
一方、TRIF経路が正常な場合、アポトーシスにより異常アストロサイトが除去されたが、TRIF欠損マウスでは、アポトーシスの誘導と異常アストロサイトの除去が不十分であった。また、病巣に蓄積したアストロサイトは、大型の細胞体を呈し、Mac2陽性であり、活性酸素の産生に関わるNox2の上昇とタンパク質分解異常を示唆するp62の蓄積を認め、その機能異常と運動神経への毒性発揮が強く示唆された。さらに、ALSマウスでは脊髄病巣における異常アストロサイトの細胞数と生存期間に負の相関が見られた。以上の結果から、ALSにおける自然免疫反応の関与と、病巣で異常に活性化したアストロサイトを細胞死(アポトーシス)によって除去する自然免疫分子TRIFの新たな機能を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

29年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

29年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

29年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

29年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (12件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 オープンアクセス 3件) 学会発表 (6件) (うち招待講演 4件) 備考 (2件)

  • [雑誌論文] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes2018

    • 著者名/発表者名
      Komine Okiru et al.
    • 雑誌名

      Cell Death & Differentiation

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      DOI:10.1038/s41418-018-0098-3

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The multi-dimensional roles of astrocytes in ALS2018

    • 著者名/発表者名
      Yamanaka Koji、Komine Okiru
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: 126 ページ: 31~38

    • DOI

      doi:10.1016/j.neures.2017.09.011

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] TDP-43 accelerates age-dependent degeneration of interneurons2017

    • 著者名/発表者名
      Tsuiji Hitomi et al.
    • 雑誌名

      Scientific Reports

      巻: 7 ページ: 14972

    • DOI

      doi:10.1038/s41598-017-14966-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Dissociation of blood-brain barrier disruption and disease manifestation in an aquaporin-4-deficient mouse model of amyotrophic lateral sclerosis2017

    • 著者名/発表者名
      Watanabe-Matsumoto Saori et al.
    • 雑誌名

      Neuroscience Research

      巻: in press ページ: in press

    • DOI

      doi: 10.1016/j.neures.2017.11.001

    • 査読あり
  • [学会発表] ALSにおける細胞群特異性病態と治療への展開2017

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      第39回日本生物学的精神医学会, 第47回日本神経精神薬理学会合同年会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症におけるグリア細胞・神経炎症の役割2017

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      千里ライフサイエンスセミナー,神経変性疾患の最前線(グリア細胞と神経疾患)
    • 招待講演
  • [学会発表] 免疫学的視点からみた神経変性疾患の分子病態2017

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      第29回日本神経免疫学会学術集会シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 運動神経変性におけるグリア細胞・神経炎症の役割2017

    • 著者名/発表者名
      山中宏二
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会(ConBio2017)ワークショップ
    • 招待講演
  • [学会発表] Innate immune adaptor TRIF slows disease progression of ALS mice by eliminating aberrantly activated astrocytes.2017

    • 著者名/発表者名
      Komine O, Yamashita H. Fujimori-Tonou N, Uematsu S, Akira S, Yamanaka K.
    • 学会等名
      28th International symposium on ALS/MND
  • [学会発表] Astrocyte-derived extracellular vesicles contribute to the propagation of pathogenic protein in ALS.2017

    • 著者名/発表者名
      Endo F, Yamanaka K
    • 学会等名
      28th international Symposium on ALS/MND
  • [備考] 名古屋大学環境医学研究所

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/byoutai_shinkei.html

  • [備考] 名古屋大学環境医学研究所 病態神経科学分野HP

    • URL

      http://www.riem.nagoya-u.ac.jp/4/mnd/index.html

URL: 

公開日: 2018-12-17  

サービス概要 検索マニュアル よくある質問 お知らせ 利用規程 科研費による研究の帰属

Powered by NII kakenhi