オプチニューリン変異マウスによる筋萎縮性側索硬化症の病態解明・治療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293211
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 丸山 博文 広島大学, 医歯薬保健学研究院, 教授 (90304443)
• 研究分担者: 川上 秀史 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (70253060)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / オプチニューリン / ノックアウトマウス

研究実績の概要

筋萎縮性側索硬化症(Amyotrophic Lateral Sclerosis; ALS)は予後不良の難病であるが、我々は新たな手法を用いることにより原因遺伝子としてOptineurin (OPTN)を同定した。OPTNタンパクは本来、Nuclear factor kappa B (NF-kB)の活性を抑制するが、ALS患者に見出された変異ではこの機能が喪失していた。また病理学的にはOPTN遺伝子変異を有さないALS患者においても細胞内凝集体にOPTNが共存していた。この新たに発見されたOPTNの解析を進めることにより、ALS一般の病態解明・治療法の開発へと繋がると考えられ、OPTNのモデルマウスの解析を行った。
OPTNノックアウトマウスについては、腰髄組織を用いたWestern blottingにより、N末側・中間部分・C末側の３種類の抗体において約70kDa付近のバンドの消失を確認した。また免疫組織学的にも腰髄の神経細胞内のOPTNの消失を確認した。この系統のマウスの飼育・繁殖を継続した。
このノックアウトマウスでは病理学的には腰髄前角での運動ニューロンの軽度の減少を認めた。また残存神経細胞内には封入体様構造物を認めた。ヒトALS患者の病理所見と同様に、ノックアウトマウスにおいても運動ニューロンにおけるゴルジ装置の断片化を認めた。坐骨神経では軸索変性様の所見を認めた。しかしながら24ヶ月齢の時点においても、生存曲線及び体重や運動能力について正常型と差を認めなかった。
変異型ヒトSOD1(G93A)トランスジェニックマウスとOPTNノックアウトマウスを掛け合わせた個体においてはSOD1のみの変異マウスと比較して、運動障害の進行が緩和され、寿命が延長した。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] The origins of rimmed vacuoles and granulovascuolar degeneration bodies are similar and are associated with the Wnt signaling pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Yukari Murata-Shinozaki, Tetsuya Takahashi, Tomoyasu Matsubara, Hirofumi Maruyama, Yuishin Izumi, Masayasu Matsumoto
  • 雑誌名: Neuroscience Letters 巻: 638 ページ: 55-59
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2016.12.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sex differences in variances of multi-channel surface electromyography distribution of the vastus lateralis muscle during isometric knee extension in young adults (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Nishikawa, Kohei Watanebe, Tetsuya Takahashi, Noahisa Hosomi, Naoya Orita, Yukio Mikami, Hirofumi Maruyama, Hiroaki Kimura, Masayasu Matsumoto
  • 雑誌名: European Journal of Applied Physiology 巻: 117 ページ: 583-589
  • DOI: 10.1007/s00421-017-3559-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyrimethamine-indeuced transient leukoencephalopathy: similarity to methotrexate encephalopathy (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Ueno, Hidetada Yamada, Naoyuki Hara, Ayako Miyoshi, Hirofumi Maruyama
  • 雑誌名: Neurology and Clinical Neuroscience 巻: 2 ページ: 75
  • DOI: 10.1111/ncn3.12111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maximum tongue pressure is associated with swallowing dysfunction in ALS patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Aya Hiraoka, Mineka Yoshikawa, Masahiro Nakamori, Naohisa Hosomi, Toshikazu Nagasaki, Takahiro Mori, Masaya Oda, Hirofumi Maruyama, Mitsuyoshi Yoshida, Yuishin Izumi, Masayasu Matsumoto, Kazuhiro Tsuga
  • 雑誌名: Dysphagia 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00455-017-9797-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translocated in liposarcoma regulates the distribution and function of mammalian enabled, a modulator of actin dynamics (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomohito Sugiura, Shuji Matsuda, Satoshi Kurosaka, Nobuhiro Nakai, Keita Fukumoto, Tetsuya Takahashi, Hirofumi Maruyama, Kazunori Imaizumi, Masayasu Matsumoto, Toru Takumi
  • 雑誌名: FEBS Journal 巻: 283 ページ: 1475-1487
  • DOI: 10.1111/febs.13685
  • 査読あり
• [雑誌論文] The multidisciplinary swallowing team approach decreases pneumonia onset in acute stroke patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shiro Aoki, Naohisa Hosomi, Junko Hirayama, Masahiro Nakamori, Mineka Yoshikawa, Tomohisa Nezu, Satoshi Kubo, Yuka Nagano, Akiko Nagao, Naoya Yamane, Yuichi Nishikawa, Megumi Takamoto, Hiroki Ueno, Kazuhide Ochi, Hirofumi Maruyama, Hiromi Yamamoto, Masayasu Matsumoto
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 11 ページ: e0154608
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154608
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Temporal trends in stroke severity and prior antithrombotic use among acute ischemic stroke patients in Japan (2016)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Nezu, Naohisa Hosomi, Gregory YH Lip, Shiro Aoki, Ryo Shimomura, Hirofumi Maruyama, Yoshiki Yagita, Masayasu Matsumoto, Shotai Kobayashi, The Japan Standard Stroke Registry Study Group
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 ページ: 2033-2036
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-16-0374
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deviation in the recovery of the lower limb and respiratory muscles of patients with polymyosistis: a preliminary clinical study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Nishikawa, Naohisa Hosomi, Hiroyuki Ueno, Takeshi Kurashige, Kazuhide Ochi, Tetsuya Takahashi, Naoya Orita, Kazuyuki Ueda, Hirofumi Maruyama, Hiroaki Kimura, Masayasu Matsumoto
  • 雑誌名: Journal of Physical Therapy Science 巻: 28 ページ: 2652-2655
  • DOI: 10.1589/jpts.28.2652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Warfarin-resistant deep vein thromnosis during the treatment of acute ischemic stroke in lung adenocarcinoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Naito, Shiro Aoki, Naoko Sumi, Kazuhide Ochi, Naohisa Hosomi, Hirofumi Maruyama, Masayasu Matsumoto
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 25 ページ: e141-145
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2016.04.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of pneumonia in acute stroke patients using tongue pressure measurements (2016)
  • 著者名/発表者名: Masahiro Nakamori, Naohisa Hosomi, Kenichi Ishikawa, Eiji Imamura, Takeo Shishido, Tomohiko Ohshita, Mineka Yoshikawa, Kazuhiro Tsuga, Shinichi Wakabayashi, Hirofumi Maruyama, Masayasu Matsumoto
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 11 ページ: e0165837
  • DOI: 10.1371/journal. pone.0165837
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The identification of raft-derived tau-associated vesicles that are incorporated into immature tangles and paired helical filaments (2016)
  • 著者名/発表者名: T Nishikawa, T Takahashi, M Nakamori, N Hosomi, H Maruyama, Y Miyazaki, Y Izumi, M Matsumoto
  • 雑誌名: Neuropathology and Applied Neurobiology 巻: 42 ページ: 639-653
  • DOI: 10.1111/nan.12288
  • 査読あり
• [雑誌論文] A multidisciplinary pain, agitation, and delirium management team can promote rehabilitation in the intensive care unit: A case report. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Nishikawa, Shunsuke Taito, Kazuhiro Sarada, Kohei Ota, Yuko Tanabe, Naohisa Hosomi, Tetsuya Takahashi, Hirofumi Maruyama, Hiroaki Kimura, Masayasu Matsumoto
  • 雑誌名: Progress in Rehabilitation Medicin 巻: 1 ページ: 20160010
  • DOI: 10.2490/prm.20160010
  • 査読あり
• [学会発表] 人工呼吸管理下の筋萎縮性側索硬化症患者における深部静脈血栓症の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福塲浩正、大森啓充、山崎雅美、丸山博文、宮地隆史、松本昌泰
  • 学会等名: 第36回日本静脈学会総会
  • 発表場所: 弘前
  • 年月日: 2016-06-23 – 2016-06-23
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症患者における舌エコー、舌圧測定、嚥下造影検査での嚥下障害の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 中森正博、和泉唯信、織田雅也、平岡綾、吉川峰加、細見直永、丸山博文、松本昌泰
  • 学会等名: 第57回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-19