先天性筋ジストロフィーに対する画期的治療法開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293214
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 西野 一三 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第一部, 部長 (00332388)
• 研究分担者: 野口 悟 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第一部, 室長 (00370982) ; 西川 敦子 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第一部, 流動研究員 (70737262)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 遺伝病 / 骨格筋 / 治療 / コラーゲン

研究実績の概要

優性遺伝VI型コラーゲン欠損症のモデルマウスである（Col6a1IFDマウス）の表現型の解析をおこなった。Col6a1IFDマウスは、骨格筋組織重量の減少、筋力、特に単収縮力の低下、筋線維数の減少、間質線維化の増加、脂肪化の増加といったCol6a1KOマウスで観察される表現型を示した。3か月齢と7か月齢での経時的な観察でも、進行性の症状は示さなかった。
VI型コラーゲンを分泌する間質前駆細胞の解析では、Col6a1FDマウスの骨格筋間質では、細胞全体が伸びた形状をとっていることがわかった。また、細胞表面でVI型コラーゲンは蓄積していた。これまでのPDGFRに加え、vimentin, Tcf4などが特異的抗原マーカーとなることがわかり、正常筋で休止期である同細胞が、形態変化を経て、線維化、脂肪化に至る過程を解析することが可能となった。現在、電子顕微鏡による観察を続けている。
Col6a1FDマウスの変異アレル由来ｍRNAに対するアレル特異的な発現抑制では、効果的なsiRNAを見出している。同マウスの初代培養細胞への効果では十分な結果が得られなかった。現在、細胞透過性ペプチドとRNA結合タンパク質との融合タンパク質を作成し、細胞への導入法を検討している。また、初代細胞でのVI型コラーゲンの分泌と分布を解析するうえで、細胞外マトリックスタンパク質であるパールカンとの相対評価が有用であることがわかった。現在、siRNA導入試験を進めている。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [国際共同研究] NHGRI, HIN(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: NHGRI, HIN
• [雑誌論文] Muscle Weakness and Fibrosis Due to Cell Autonomous and Non-cell Autonomous Events in Collagen VI Deficient Congenital Muscular Dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Noguchi S, Ogawa M, Malicdan MC, Nonaka I, Nishino I
  • 雑誌名: EBioMedicine 巻: 15(2017) ページ: 193, 202
  • DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.12.011
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Biallelic TBCD Mutations Cause Early-Onset Neurodegenerative Encephalopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyake, Fukai, Ohba, Chihara, Miura, Shimizu, Kakita, Imagawa, Shiina, Ogata, Okuno-Yuguchi, Fueki, Ogiso, Suzumura, Watabe, Imataka, Leong, Fattal-Valevski, Kramer, Miyatake, Kato, Okamoto, Sato, Mitsuhashi, Nishino, Kaneko, Nishiyama, Tamura, Mizuguchi, Nakashima, Tanaka, Saitsu, Matsumoto
  • 雑誌名: Am J Hum Genet. 巻: 99(4) ページ: 950, 961
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.08.005
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Perifascicular necrosis in anti-synthetase syndrome beyond anti-Jo-1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Uruha A, Suzuki S, Suzuki N, Nishino I
  • 雑誌名: Brain 巻: 139(Pt 9) ページ: e50
  • DOI: 10.1093/brain/aww125
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Beevor’s sign: a potential clinical marker for GNE myopathy (2016)
  • 著者名/発表者名: Preethish-Kumar V, Pogoryelova O, Polavarapu K, Gayathri N, Seena V, Hudson J, Nishino I, Prasad C, Lochmuller H, Nalini A
  • 雑誌名: Eur J Neurol. 巻: 23(8) ページ: e46, e48
  • DOI: 10.1111/ene.13041
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Muscle Weakness and Fibrosis Due to Cell Autonomous and Non-cell Autonomous Events in Collagen VI Deficient Congenital Muscular Dystrophy (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoru Noguchi
  • 学会等名: International Conference on Collagen VI Disorders
  • 発表場所: Washington, U.S.A.
  • 年月日: 2017-02-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ジストロフィン－結合糖タンパク質複合体研究の最近の展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 野口 悟
  • 学会等名: 第2回日本筋学会学術集会記念講演
  • 発表場所: 東京都小平市(国立精神・神経医療研究センター)
  • 年月日: 2016-08-05
  • 招待講演
• [備考] 国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター 疾病研究第一部
  • URL: www.ncnp.go.jp/nin/guide/r1/index.html