研究課題
我々は、代表的なプロリン異性化酵素であるPin1が、過栄養状態のマウスの肝臓、筋肉、脂肪組織で顕著に増加することを見出した。そこで、、Pin1 KOマウスを作製し解析したところ、肥満、非アルコール性脂肪性肝炎、潰瘍性大腸炎等の発症に対して抵抗性を呈することが明らかとなった。以上の結果から、「過栄養状態で増加したPin1は多様な標的タンパク質と相互作用し、全身レベルでの代謝異常や慢性炎症の発症に関与する」ことが強く示唆される。そこで、次に臓器に特異的なPin1 KOマウスを作製し、解析を行った。脂肪細胞においては、その脂肪蓄積が抑制されていることが判明した。また、その機序の一つとして、AMPKにPin1が結合すると、AMPKの活性化が阻害され、その結果、脂肪分解が減少することが明らかとなった。また、Pin1は膵β細胞にも豊富に存在しており、また、高脂肪食の負荷にとよって発現量が増加することから、膵β細胞における重要性が示唆された。そこで、Pin1を膵β細胞特異的にKOしたマウスを作製したところ、膵臓におけるβ細胞量の減少が認められ、それによるインスリン分泌能の減少が認められた。このことは、β細胞の増殖にPin1が重要であることを示している。さらに、我々は、Pin1と結合することで同定されたTfgというタンパクについても、臓器特異的KOマウスを用いて解析を続けている。現在のところ、Tfgを膵β細胞で特異的にKOすると、膵β細胞の量やインスリン含有量には変化を認めないが、グルコース依存性のインスリン初期分泌が非常に強く抑制されることが判明した。
2: おおむね順調に進展している
ほぼ、順調に研究は進んでおり、特別な問題は生じていない。
Pin1に関しては、今後、血管内皮に関する役割についても検討を進める予定である。一方、Tfgに関しては、膵β細胞におけるインスリン分泌のどの段階に関与しているかを突き止める必要がある。
実験の進行上、比較的、経費のかからない実験がすすんだため、経費を次年度に使用することが可能となった。
計画自体には修正点はない。次年度に使用できる額が増えたことによって、より大規模かつ、早急に研究を進行させることが可能となった。
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