研究課題
本研究の目的は、患者のゲノム解析に基づき、ヒト性成熟疾患・性分化疾患の発症メカニズムを解明することである。ヒト性成熟と性分化には多数の遺伝子と環境要因が作用すると推測されるが、本症患者の中で既知遺伝子変異が同定される症例は半数以下である。本研究では、網羅的遺伝子変異解析や遺伝子機能解析、バイオインフォマティックス解析などにより新規遺伝学的異常の解明を目指す。平成26年度は、先行研究で集積した数百例の臨床サンプルを対象に、次世代シークエンサーを用いた既知疾患責任遺伝子と候補遺伝子の網羅的変異スクリーニング、アレイcomparative genomic hybridizationを用いた全ゲノムコピー数解析、バイロシークエンスを用いた包括的メチル化解析やマイクロサテライト解析などを行った。平成27年度は、上記の成果をもとに、疾患発症責任遺伝子や候補遺伝子の同定、ゲノム構造異常の解明を行った。最終年度は、これまでの成果を発展させ、性成熟疾患・性分化疾患の新たな成立機序を解明する。とくに、平成27年度に同定された性分化疾患責任候補遺伝子のin vitro機能解析やin silico機能予測、および、ゲノム微細構造異常に起因する疾患発症メカニズムの解明などを推進する。また、論文や学会発表などで研究成果に関する情報発信を行う。本研究のよって得られる知見は、性成熟疾患・性分化疾患患者の診療に役立ち、普遍的な遺伝子発現制御メカニズムおよび遺伝子―環境因子相互作用の理解につながると期待される。
2: おおむね順調に進展している
計画通りの進展が認められた。これまでの代表的成果は下記のとおりである。[1]明らかなcampomelic dysplasia骨変形を伴わない46,XY 性分化疾患患者3例においてSOX9遺伝子ミスセンス変異と遺伝子上流微小欠失を同定し、SOX9異常症の新たな表現型を明らかとした。また、SOX9の精巣特異的遠位エンハンサーのゲノム上の位置を限局化した。[2] SOX10遺伝子異常症患者の遺伝学的および臨床解析に基づき、本症の主病変が視床下部であること、本症が優勢阻害効果でなく半量不全によって発症すること、SOX10変異が明らかなWaardenburg徴候を伴わないゴナドトロピン欠損症の原因となることを明らかとした。[3] 非症候性尿道下裂患者におけるゲノムコピー数解析を行い、本症発症におけるY染色体微細構造多型の寄与は限定的であることを明確とした。[4]正常月経周期を認める女性において新規男性ホルモン産生経路backdoor pathway由来代謝産物の定量を行い、この経路が男性ホルモンの供給源として機能していることを明確とした。[5] 先天奇形を伴う46,XY 性成熟疾患患者1例において4番、7番、X染色体の複雑構造異常を同定し、これらの染色体上に疾患関連遺伝子が存在する可能性を見出した。
研究計画の変更はない。平成28年度は、初年度と平成27年度の成果を発展させ、ヒト性成熟疾患・性分化疾患の新たな発症機序の解明を目指す。例えばわれわれは、これまでに遺伝的女性において精巣形成を招く新規遺伝子変異を同定している。本遺伝子変異は、未分化性腺におけるNR0A1シグナルの異常を介して卵巣の精巣化を招く可能性がある。今後、細胞実験などによってこのメカニズムの解明を行う。またわれわれは平成27年度において、正常女性でbackdoor pathwayが機能していることを見出した。平成28年度は、この経路の疾患への関与について検討する。最終的にこれまでの成果をまとめ、ヒトの性成熟と性分化の制御に関与する新規因子と遺伝子ネットワークの解明を目指す。さらに研究成果を論文、学会発表などによって広く情報発信する。
3月に行った外注検査の支払いが４月以降になったため、次年度使用額が生じた。
外注検査の結果が届き次第、支払いを行う予定である。
すべて 2016 2015 その他
すべて 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 5件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 1件、 謝辞記載あり 5件) 学会発表 (7件) (うち国際学会 1件、 招待講演 3件) 備考 (2件)
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巻: 未定 ページ: 未定
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