ゲノム解析に基づく性成熟疾患・性分化疾患の発症機序の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293224
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 深見 真紀 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (40265872)
• 研究分担者: 小島 祥敬 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (60305539)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 性分化 / 遺伝子 / ゲノム / 内分泌 / 生殖

研究実績の概要

臨床サンプルを対象に、次世代シークエンサーを用いた既知疾患責任遺伝子と候補遺伝子の網羅的変異スクリーニング、アレイcomparative genomic hybridizationを用いた全ゲノムコピー数解析、バイロシークエンスを用いた包括的メチル化解析やマイクロサテライト解析などを行った。本年度の代表的成果は下記のとおりである。
(i) 原因不明の46,XX 性分化疾患患者の全エクソーム解析によって、血縁関係のない2例にNR5A1遺伝子の同一ミスセンス変異p.R92Wを同定した。さらにin vitro発現実験によってこのNR5A1変異体がNR0B1による抑制を逃れることで未分化性腺におけるSOX9過剰発現を招く可能性を見出した。本研究により、単一遺伝子ミスセンス変異が遺伝的女性における精巣形成を招きうることが初めて明らかとなった。(ii)合併症のない思春期早発症を呈する男児1例でNR0B1フレームシフト変異を同定した。この成績は、NR0B1のN末端欠失変異タンパクが、副腎機能低下を伴わない性早熟を招く可能性を示唆する。変異陽性患者では、ゴナドトロピン依存性および非依存性に性早熟が生じると推測される。(iii) 思春期遅発症を呈する男性患者でKAL1 遺伝子を包含するXp22.31 領域の染色体微細欠失を同定した。切断点の構造解析によって、このようなゲノム微細構造異常がmicrohomology-mediated break-induced replicationの機序で生じること、および隣接遺伝子欠失症候群の1症状としてのゴナドトロピン欠損症を招くことを見出した。(iv) 明らかな眼球形成異常のないゴナドトロピン欠損症患者でSOX2変異を同定した。これにより、SOX2異常症の新規表現型スペクトラムが明らかとなった。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] A novel C-terminal truncating NR5A1 mutation in dizygotic twins. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori A, Zukeran H, Igarashi M, Toguchi S, Toubaru Y, Inoue T, Katoh-Fukui Y, Fukami M.
  • 雑誌名: Hum Genome Var. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.8.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Xp22.31 Microdeletion due to Microhomology-Mediated Break-Induced Replication in a Boy with Contiguous Gene Deletion Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Shima H, Kamimura M, Kanno J, Suzuki E, Ishiguro A, Narumi S, Kure S, Fujiwara I, Fukami M
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res. 巻: 151 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1159/000458469.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identical NR5A1 Missense Mutations in Two Unrelated 46,XX Individuals with Testicular Tissues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Fukami M et al.
  • 雑誌名: Hum Mutat. 巻: 38 ページ: 39-42
  • DOI: 10.1002/humu.23116.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] NR0B1 Frameshift Mutation in a Boy with Idiopathic Central Precocious Puberty. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Fukami M et al.
  • 雑誌名: Sex Dev. 巻: 10 ページ: 205-209
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Identical NR5A1 Missense Mutations in Two Unrelated 46,XX Individuals with Testicular Tissues. (2016)
  • 著者名/発表者名: Igarashi M, Takasawa K, Hakoda A, Kanno J, Takada S, Miyado M, Tajima T, Sekido R, Ogata T, Kashimada K, Fukami M.
  • 学会等名: The 9th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Paediatric Endocrine Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-18
  • 国際学会
• [学会発表] NR0B1 Frameshift Mutation in a Boy with Precocious Puberty and Normal Adrenal Function. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shima H, Yatsuga S, Nakamura A, Sano S, Sasaki T, Katsumata N, Suzuki E, Ogata T, Narumi S, Fukami M.
  • 学会等名: The 9th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Paediatric Endocrine Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-18
  • 国際学会
• [学会発表] X chromosomal deletion due to microhomology-mediated break-induced replication in a boy with Xp22.3 contiguous gene deletion syndrome: Implications for novel genomic defects leading to Kallmann Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagai K, Shima H, Kamimura M, Kanno J, Fujiwara I, Suzuki E, Narumi S, Ishiguro A, Fukami M.
  • 学会等名: The 9th Biennial Scientific Meeting of the Asia Pacific Paediatric Endocrine Society
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-11-18
  • 国際学会
• [備考] 研究開発法人国立成育医療研究センター
  • URL: https://www.ncchd.go.jp/
• [備考] 研究開発法人国立成育医療研究センター分子内分泌研究部
  • URL: http://nrichd.ncchd.go.jp/endocrinology/