ヒストンH3K27メチル化脱制御による骨髄異形成症候群発症機構の解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293227
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 本田 浩章 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 教授 (40245064)
• 研究分担者: 本田 善一郎 お茶の水女子大学, 保健管理センター, 教授 (70238814)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: ヒストン修飾 / ポリコーム複合体 / EED / コンディショナルノックアウトマウス / 骨髄異形成症候群 / 白血病

研究実績の概要

Eed コンディショナルノックアウトヘテロ（Eed+/Δ）マウスを長期飼育し、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndrome, MDS）様の造血形態異常を認めた。また、ヒト臍帯血CD34+造血幹細胞にEED siRNAを導入し、EEDのノックダウンに伴い様々な形態異常を認めた。これらの結果は、マウスのみならずヒト造血幹細胞でもEEDの発現低下はMDSを誘導することを示している。
また、造血幹細胞を用いた競合的骨髄移植において、Eed+/Δ造血幹細胞はコントロール造血幹細胞に比べて有意に高いキメラ率を示した。さらにレトロウイルスを用いたinsertional mutagenesisで、Eed+/Δマウスはコントロールマウスに比較して有意に高い率で白血病を発症した。ウイルス挿入箇所として転写因子Evi1（Ecotropic virus integration 1）が同定され、Evi1を導入したEed+/Δ造血幹細胞を移植したマウスはコントロール造血幹細胞の移植マウスに比べてはるかに高い確率で白血病を発症し、Eedへテロ状態とEvi1高発現との協調作用が確認された。
上記の結果は、Eedへテロ状態はMDSを誘導すると共に白血病感受性を亢進させることを示している。この分子機構を明らかにする目的で、我々はコントロールマウスとEed+/Δマウスの造血幹細胞からRNAを抽出してトランスクリプトーム解析を行なった。パスウェイ解析では有意な集積は認めなかったが、Junb, Bcl11b, Tcf3 (E2A), and Sfpi1 (PU.1) など白血病で発現低下が報告されている遺伝子群の発現がEed+/Δ造血幹細胞で有意に低下しており、これらの遺伝子群の発現抑制がMDSおよび白血病感受性亢進に関与している可能性が示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Propagation of trimethylated H3K27 regulated by polycomb protein EED is required for embryogenesis, hematopoietic maintenance, and tumor suppression. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nakata Y, Nagamachi A, Yamasaki N, Kanai A, Sera Y, Sasaki M, Matsui H, Honda ZI, Oda H, Wolff L, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 113 ページ: 10370-10375
  • DOI: 10.1073/pnas.1600070113
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maintenance of the functional integrity of mouse hematopoiesis by EED and promotion of leukemogenesis by EED haploinsufficiency. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Ueda T, Yamasaki N, Nakata Y, Sera Y, Nagamachi A, Miyama T, Kobayashi H, Takubo K, Kanai A, Oda H, Wolff L, Honda ZI, Ichinohe T, Matsubara A, Suda T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 ページ: 29454
  • DOI: 10.1038/srep29454
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of cooperative genes for E2A-PBX1 to develop acute lymphoblastic leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sera Y, Yamasaki N, Oda H, Nagamachi A, Wolff L, Inukai T, Inaba T, Honda H.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107 ページ: 890-898
  • DOI: 10.1111/cas.12945
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ALKR1275Q perturbs extracellular matrix, enhances cell invasion, and leads to the development of neuroblastoma in cooperation with MYCN. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ueda T, Nakata Y, Yamasaki N, Oda H, Sentani K, Kanai A, Onishi N, Ikeda K, Sera Y, Honda ZI, Tanaka K, Sata M, Ogawa S, Yasui W, Saya H, Takita J, Honda H.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 35 ページ: 4447-4458
  • DOI: 10.1038/onc.2015.519
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] AMLの分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 本田浩章
  • 学会等名: 第78回日本血液学学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-13
  • 招待講演
• [学会発表] Jmjd3コンディショナルノックインマウスにおける白血病感受性亢進機構の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 池田健一郎、上田健、長町安希子、山崎憲政、中田雄一郎、世良康如、小畠浩平、稲葉俊哉、本田浩章
  • 学会等名: 第75回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-07
• [学会発表] Analysis of pathogenic mechanisms and development of therapeutic approaches using mouse cancer models (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Honda
  • 学会等名: 第75回日本癌学会総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-07
  • 招待講演