研究課題
B細胞を含むすべての血液・免疫細胞は造血幹細胞から作られる。その過程で多能性の造血幹細胞は徐々に分化能が限定されていき、最終的にB細胞にしかなれない前駆細胞に運命決定される。E2A、EBF1、PAX5など様々な転写因子がB細胞への運命決定に関わっているが、詳細は明らかでない。特に、これら転写因子の標的遺伝子として示唆されている細胞内代謝調節遺伝子の役割は不明である。我々は最近B細胞への運命決定における分子機構を調べることの出来る新しい分化誘導系を開発した。この培養系を用いると、７日間で多能前駆細胞からB細胞系列への運命決定を誘導することが出来る。そこで本研究ではこの培養系を用いてB細胞への運命決定に必要なエネルギー代謝関連の遺伝子をスクリーニングし、その機能を明らかにすることを目的とした。これまでの結果から、様々な代謝系遺伝子の発現がB細胞分化に伴って上昇していることが明らかとなった。また、そのうちの1つIRS-1の発現をshRNAを用いて抑制すると、造血幹細胞からB細胞への分化が阻害された。また、インスリン受容体の発現を抑制しても同様に現象が見られた。そこで、本年度は生体内におけるIRS-1の機能を調べるために、IRS-1欠損マウスを解析した。IRS-1欠損マウス骨髄中のB細胞は顕著に減少していた。また、脾臓のB細胞の機能成熟にも異常が認められた。このことから、IRS-1を含めたインスリンシグナルが正常なB細胞分化や機能維持にに重要な役割を果たすことが示唆された。
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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