自己炎症疾患責任遺伝子変異症例の前向き研究による自己炎症疾患発症トリガーの解明

2014 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293232
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 増本 純也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)
• 研究分担者: 伊藤 有紀 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 助教 (10608334) ; 澤崎 達也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (50314969) ; 上松 一永 信州大学, 医学部, 准教授 (60262721) ; 右田 清志 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター), 臨床研究センター, 病因解析研究部長 (60264214) ; 大澤 春彦 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90294800)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 自己炎症疾患 / インフラマソーム / 無細胞蛋白質合成システム / 家族性地中海熱 / クリオピリン関連周期熱症候群

研究実績の概要

自己炎症疾患は、周期性の発熱発作を特徴とする難治性炎症疾患であるが、周期性の炎症発作の直接の原因メカニズムは不明である。そこで、本研究では、自己炎症疾患の疾患責任遺伝子に変異をもつ患者と健常者から発作前後で採血を行い、コムギ無細胞蛋白質合成技術による試験管内インフラマソーム再構成アッセイシステムで陽性シグナルをもつ活性分画を精製して特定することにより、周期性炎症発作の直接的原因となる発症トリガーを解明する。
コムギ無細胞蛋白質合成により本邦での家族性地中海熱患者のM694I, E148Qを含む複数の疾患特異的変異pyrin蛋白質を複数合成することに成功した。現在、pyrinインフラマソームの先行論文によるリガンドの反応性の違いを明らかにするとともに、AIM2、NLRP3など複数のインフラマソーム再構成システムとの相互作用に対する患者血清中物質の影響を解析するため、患者血清の選定を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初のマイルストーンであった不溶性の家族性地中海熱に特異的な変異pyrin蛋白質の無細胞合成に成功しており、血清中の発作のトリガーとなる物質のスクリーニングシステムを構築でき、今後順調にスクリーニングをこなしていく準備が整ったため。

今後の研究の推進方策

平成27年度以降、当初の目的に沿って、家族性地中海熱の責任遺伝子MEFVに変異の存在する症例の血清のスクーニングを継続して行う、28年度中には発症した血清中に存在すると予想される発症トリガーを解明し、それらを阻害する分子の探索まで研究を推進させたい。

次年度使用額が生じた理由

消耗品費のうち、抗体試薬購入費用を節約することができたため、199,374ほど次年度に持ち越すことになった。

次年度使用額の使用計画

抗体試薬は１本５万円以上するものもあるため、ひきつづき、抗体試薬の購入費用に充てたい。

研究成果

• [雑誌論文] Epstein-Barr virus-related MTX-LPD in rheumatoid arthritis patients exhibits a viral pattern of the CD64 and CD35 expression on neutrophils: three case reports (2015)
  • 著者名/発表者名: Mokuda S, Miyazaki T, Saeki Y, Masumoto J, Kanno M, Takasugi K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 25 ページ: 166-168
  • DOI: 10.3109/14397595.2013.875641
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulated mature IL-1β production in familial Mediterranean fever. (2015)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Izumi Y, Fujikawa K, Agematsu K, Masumoto J, Jiuchi Y, Kozuru H, Nonaka F, Shimizu T, Nakamura T, Iwanaga N, Furukawa H, Yasunami M, Kawakami A, Eguchi K.
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 54 ページ: 660-665
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keu359
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of tumor-specific caffeine-potentiated chemotherapy using a novel drug delivery system with Span 80 nano-vesicles. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakata H, Miyazaki T, Iwasaki T, Nakamura A, Kidani T, Sakayama K, Masumoto J, Miura H
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 33 ページ: 1593-1598
  • DOI: 10.3892/or.2015.3761
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-18 serum concentration is markedly elevated in typical familial Mediterranean fever with M694I mutation and can distinguish it from atypical type (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Shigemura T, Kobayashi N, Honda K, Yazaki M, Masumoto J, Migita K, Agematsu K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-1 as a target in inflammation (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Kaneko N, Iwasaki T, Morikawa S, Kaneko K, Masumoto J
  • 雑誌名: Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The proto-oncogene survivin splice variant 2B is induced by PDGF and leads to cell proliferation in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocyte (2015)
  • 著者名/発表者名: Mokuda S, Miyazaki T, Ito Y, Yamasaki S, Inoue H, Guo Y, Kong W, Kanno M, Takasugi K, Sugiyama E, Masumoto J
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Defect of suppression of inflammasome-independent interleukin-8 secretion from SW982 synovial sarcoma cells by familial Mediterranean fever-derived pyrin mutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama R, Agematsu K, Migita K, Nakayama J, Mokuda S, Ogura F, Haraikawa K, Okumura C, Suehiro S, Morikawa S, Ito Y, Masumoto J
  • 雑誌名: Molecular Biology Reports 巻: 41 ページ: 545-553
  • DOI: 10.1007/s11033-013-2890-y
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tocilizumab improved clinical symptoms of a patient with systemic tophaceous gout who had symmetric polyarthritis and fever: An alternative treatment by blockade of interleukin-6 signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Mokuda S, Kanno M, Takasugi K, Okumura C, Ito Y, Masumoto J
  • 雑誌名: SAGE Open Medical Case Reports 巻: 2 ページ: 250313X13519774
  • DOI: 10.1177/2050313X13519774
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Familial Mediterranean fever: genotype-phenotype correlations in Japanese patients (2014)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Agematsu K, Yazaki M, Nonaka F, Nakamura A, Toma T, Kishida D, Uehara R, Nakamura Y, Jiuchi Y, Masumoto J, Furukawa H, Ida H, Terai C, Nakashima Y, Kawakami A, Nakamura T, Eguchi K, Yasunami M, Yachie A
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 93 ページ: 158-164
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000000029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum amyloid A induces NLRP-3-mediated IL-1β secretion in neutrophils. (2014)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Izumi Y, Jiuchi Y, Kozuru H, Kawahara C, Nakamura M, Nakamura T, Agematsu K, Masumoto J, Yasunami M, Kawakami A, Eguchi K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 ページ: e96703
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0096703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microvasculature of carotid atheromatous plaques: hemorrhagic plaques have dense microvessels with fenestrations to the arterial lumen. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kurata M, Nose M, Shimazu Y, Aoba T, Kohada Y, Yorioka S, Suehiro S, Fukuoka E, Matsumoto S, Watanabe H, Kumon Y, Okura T, Higaki J, Masumoto J
  • 雑誌名: J Stroke Cerebrovasc Dis 巻: 23 ページ: 1440-1446
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2013.12.003
  • 査読あり
• [学会発表] Defect of suppression of inflammasome-independent interleukin-8 secretion from sw982 synovial sarcoma cells by familial mediterranean fever-derived pyrin mutations (2014)
  • 著者名/発表者名: Masumoto J
  • 学会等名: 16th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies
  • 発表場所: Plagh, Czech Republic.
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-02