自己炎症疾患責任遺伝子変異症例の前向き研究による自己炎症疾患発症トリガーの解明

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293232
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 増本 純也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)
• 研究分担者: 伊藤 有紀 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 助教 (10608334) ; 澤崎 達也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (50314969) ; 上松 一永 信州大学, 医学部, 准教授 (60262721) ; 右田 清志 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 病因解析研究部長 (60264214) ; 大澤 春彦 愛媛大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90294800)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 自己炎症疾患 / インフラマソーム / 無細胞蛋白質合成システム / 家族性地中海熱 / クリオピリン関連周期熱症候群

研究実績の概要

自己炎症疾患は、周期性の発熱発作を特徴とする難治性炎症疾患であるが、周期性の炎症発作の直接の原因メカニズムは不明である。そこで、本研究では、自己炎症疾患の疾患責任遺伝子に変異をもつ患者と健常者から発作前後で採血を行い、コムギ無細胞蛋白質合成技術による試験管内インフラマソーム再構成アッセイシステムで陽性シグナルをもつ活性分画を精製して特定することにより、周期性炎症発作の直接的原因となる発症トリガーを解明する。
コムギ無細胞蛋白質合成により本邦での家族性地中海熱患者のM694I, E148Qを含む複数の疾患特異的変異pyrin蛋白質を複数合成することに成功した。Pyrinを含むインフラマソーム複合体の再構築に成功し、これらの反応性に差異を与える生体成分の解析を進めている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当初の目的であった不溶性の家族性地中海熱に特異的な変異pyrin蛋白質の無細胞合成に成功しており、血清中の発作のトリガーとなる物質のスクリーニングシステムを構築できた。また、当初計画どおり、発症トリガーとなる複数の物質候補の選定を進めているため、おおむね順調に進展していると考えている。

今後の研究の推進方策

28年度中に、発症した患者血清中に存在すると予想される発症トリガーを解明し、それらを阻害する分子の探索同定まで研究を推進させる。

次年度使用額が生じた理由

論文投稿費用について、投稿中の論文が２報あるが、予想以上の修正要求のため、今年度中に受理されず、次年度以降に投稿費用を持ち越したため。

次年度使用額の使用計画

論文が受理され次第、オープンアクセスの費用として計上する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] A novel heterozygous C243Y A20/TNFAIP3 gene mutation is responsible for chronic inflammation in autosomal dominant Behçet’s disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Shigemura T, Kaneko N, Kobayashi N, Kobayashi K, Nakano N, Masumoto J, Agematsu K
  • 雑誌名: RMD Open 巻: 2 ページ: e000223
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2015-000223.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-18 serum concentration is markedly elevated in typical familial Mediterranean fever with M694I mutation and can distinguish it from atypical type (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki T, Shigemura T, Kobayashi N, Honda K, Yazaki M, Masumoto J, Migita K, Agematsu K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 26 ページ: 315-317
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.988861.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiple Serum Cytokine Profiling to Identify Combinational Diagnostic Biomarkers in Attacks of Familial Mediterranean Fever. (2016)
  • 著者名/発表者名: Koga T, Migita K, Sato S, Umeda M, Nonaka F, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Ueki Y, Masumoto J, Agematsu K, Yachie A, Yoshiura K, Eguchi K, Kawakami A.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 95 ページ: e3449
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000003449.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CD1a+ survivin+ dendritic cell infiltration in dermal lesions of systemic sclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mokuda S, Miyazaki T, Ubara Y, Kanno M, Sugiyama E, Takasugi K, Masumoto J.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther 巻: 17 ページ: 275
  • DOI: 10.1186/s13075-015-0785-0.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-1 as a target in inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ito Y, Kaneko N, Iwasaki T, Morikawa S, Kaneko K, Masumoto J.
  • 雑誌名: Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 巻: 15 ページ: 206-211
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reconstituted AIM2 inflammasome in cell-free system (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaneko N, Ito Y, Iwasaki T, Takeda H, Sawasaki T, Migita K, Agematsu K, Kawakami A, Morikawa S, Mokuda S, Kurata M, Masumoto J
  • 雑誌名: J Immunol Methods 巻: 426 ページ: 76-81
  • DOI: 10.1016/j.jim.2015.08.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The proto-oncogene survivin splice variant 2B is induced by PDGF and leads to cell proliferation in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes (2015)
  • 著者名/発表者名: Mokuda S, Miyazaki T, Ito Y, Yamasaki S, Inoue H, Guo Y, Kong WS, Kanno M, Takasugi K, Sugiyama E, Masumoto J
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 5 ページ: 9795
  • DOI: 10.1038/srep09795.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of Disease-Promoting HLA Class I and Protective Class II Modifiers in Japanese Patients with Familial Mediterranean Fever (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasunami M, Nakamura H, Agematsu K, Nakamura A, Yazaki M, Kishida D, Yachie A, Toma T, Masumoto J, Ida H, Koga T, Kawakami A, Eguchi K, Furukawa H, Nakamura T, Nakamura M, Migita K
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0125938
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0125938.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of tumor-specific caffeine-potentiated chemotherapy using a novel drug delivery system with Span 80 nano-vesicles (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakata H, Miyazaki T, Iwasaki T, Nakamura A, Kidani T, Sakayama K, Masumoto J, Miura H
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 33 ページ: 1593-1598
  • DOI: 10.3892/or.2015.3761.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulated mature IL-1β production in familial Mediterranean fever (2015)
  • 著者名/発表者名: Migita K, Izumi Y, Fujikawa K, Agematsu K, Masumoto J, Jiuchi Y, Kozuru H, Nonaka F, Shimizu T, Nakamura T, Iwanaga N, Furukawa H, Yasunami M, Kawakami A, Eguchi K
  • 雑誌名: Rheumatology (Oxford) 巻: 54 ページ: 660-665
  • DOI: 10.1093/rheumatology/keu359.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epstein-Barr virus-related MTX-LPD in rheumatoid arthritis patients exhibits a viral pattern of the CD64 and CD35 expression on neutrophils: three case reports (2015)
  • 著者名/発表者名: Mokuda S, Miyazaki T, Saeki Y, Masumoto J, Kanno M, Takasugi K
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 25 ページ: 166-168
  • DOI: 10.3109/14397595.2013.875641
  • 査読あり
• [学会発表] Reconstituted AIM2 inflammasome in cell-free system (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaneko N, Ito Y, Iwasaki T, Kurata M, Takeda H, Sawasaki T Masumoto J
  • 学会等名: Toll Meeting 2015
  • 発表場所: Marbella, Spain
  • 年月日: 2015-09-30 – 2015-10-02
  • 国際学会
• [学会発表] Reconstituted Nod2 nodsome in cell-free system (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki T, Kaneko N, Ito Y, Takeda H, Sawasaki T Kurata M, Masumoto J
  • 学会等名: Toll Meeting 2015
  • 発表場所: Marbella, Spain
  • 年月日: 2015-09-30 – 2015-10-02
  • 国際学会
• [学会発表] Reconstituted NLRP3 inflammasome in cell-free system (2015)
  • 著者名/発表者名: Masumoto J, Kaneko N, Iwasaki T, Kurata M, Takeda H, Sawasaki T, Ito Y
  • 学会等名: Toll Meeting 2015
  • 発表場所: Marbella, Spain
  • 年月日: 2015-09-30 – 2015-10-02
  • 国際学会
• [学会発表] 試験管内インフラマソーム再構成による制御分子探索の試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 増本純也、金子直恵、伊藤有紀、岩崎智之、倉田 美恵、竹田浩之、澤崎達也
  • 学会等名: 第26回日本生体防御学会
  • 発表場所: 台東区浅草、東京
  • 年月日: 2015-07-11 – 2015-07-12
  • 招待講演