幹細胞白血病の分子基盤と細胞増殖制御

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293247
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 野阪 哲哉 三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30218309)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: PLZF / EYA2 / 白血病 / 自己複製

研究実績の概要

H28年度は、PLZFの下流でEYA2遺伝子が細胞のがん化において重要な働きを担っていることを見出し、その分子機構の一部を解明した。
EYA2はショウジョウバエの眼の発生に重要な役割を果たすea (eyes absent) 遺伝子のホモログで、哺乳動物における4種のEYA(eyes absent homolog)遺伝子のうちのひとつであり、細胞質と核に存在し、フォスファターゼ活性を持つ一方、核内因子であるホメオボックス蛋白Six1と結合し、転写調節因子としても作用する。EYA1-4のうち、マウスにおいて造血幹細胞で高発現しているのは、EYA2のみであり、EYA2はヒトの乳がん、卵巣がんの予後不良症例において高発現していることが知られている。
今年度、以下の結果を得た。
1）EYA2遺伝子自体を強制発現させるとマウス骨髄細胞は不死化する。2）一部のAPL症例で見られるPLZF-RARA遺伝子の強制発現によるマウス骨髄細胞のがん化においてEYA2の発現が誘導される。3) 上記においてEYA2の発現を抑制すると、がん細胞の増殖が抑制される。4) PLZFはEYA2遺伝子のプロモーター領域に結合し、EYA2の転写を活性化する。5) EYA2は核内でSix1と相互作用することによって造血細胞を不死化する。6) EYA2のフォスファターゼ活性は造血細胞の不死化に影響を及ぼさない。7）EYA2による造血細胞の不死化にc-Mycの翻訳後修飾は関与しない。8) ヒトAML症例の一部にEYA2高発現例がある（公開データベース解析）。9) EYA2高発現ヒトAML細胞は造血幹細胞や白血病幹細胞に類似した遺伝子発現プロファイルを示す。
以上の結果は、EYA2高発現AMLやPLZF-RARA陽性APLにおける新規分子標的療法の可能性を示唆した。in vivo治療モデルは今後の検討課題である。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

備考

http://www.medic.mie-u.ac.jp/microbiol/

研究成果

• [雑誌論文] Eya2, a target activated by Plzf, is critical for PLZF-RARA-induced leukemogenesis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Ishii S, Katayama N, Nosaka T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1128/MCB.00585-16.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MYD88, CD79B, and CARD11 gene mutations in CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, T, Yamaguchi M, Kobayashi K, Miyazaki K, Tawara I, Imai H, Ono R, Nosaka T, Tanaka K, Katayama N.
  • 雑誌名: Cancer 巻: 123 ページ: 1166-1173
  • DOI: 10.1002/cncr.30404.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Restrictive interleukin-10 induction by an innocuous Parainfluenza virus vector ameliorates nasal allergy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka K, Nakanishi T, Isono K, Hasegawa C, Inada Y, Mizutani K, Matsushima Y, Okada K, Mabuchi T, Kondo M, Yamagiwa A, Kakeda M, Habe K, Nosaka T, Gabazza EC, Yamazaki H, Mizutani H, Kawano M.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 139 ページ: 682-686.e7
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.05.044.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expressions of SH3BP5, LMO3, and SNAP25 in diffuse large B-cell lymphoma cells and their association with clinical features. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Yamaguchi M, Miyazaki K, Imai H, Yokoe K, Ono R, Nosaka T, Katayama N.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 5 ページ: 1802-1809
  • DOI: 10.1002/cam4.753.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel working hypothesis for pathogenesis of hematological malignancies; Combination of mutations-induced cellular phenotypes determines the disease (cMIP-DD). (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitamura T, Okochi-Watanabe N, Enomoto Y, Nakahara F, Oki T, Komeno Y, Kato N, Doki N, Uchida T, Kagiyama Y, Togami K, Kawabata KC, Nishimura K, Hayashi Y, Nagase R, Saika M, Fukushima T, Asada S, Fujino T, Izawa Y, Horikawa S, Fukuyama T, Tanaka Y, Ono R, Goyama S, Nosaka T, Kitaura J, Inoue D.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 159 ページ: 17-25
  • DOI: 10.1093/jb/mvv114.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Organogenesis of inducible bronchus-associated lymphoid tissue has essential role in the induction of antigen-specific immune responses by Ag85B-hPIV2-based anti-tuberculosis vaccine in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Suzuki H, Nasu A, Hirata S, Wada Y, Matsumoto N, Shimojou M, Morimoto S, Hosomi K, Ogami K, Tsujimura Y, Kawano M, Nosaka T, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • 学会等名: 第10回次世代アジュバント研究会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター(大阪府・豊中市)
  • 年月日: 2017-01-23 – 2017-01-24
• [学会発表] MYD88, CD79B, and CD79A gene mutations in CD5-positive diffuse large B-cell lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Yamaguchi M, Kobayashi K, Miyazaki K, Tawara I, Imai H, Ono R, Nosaka T, Tanaka K, Katayama N.
  • 学会等名: 58th ASH(American Society of Hematology) Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 2016-12-03 – 2016-12-06
  • 国際学会
• [学会発表] The F protein specificity of the parainfluenza virus HN protein can be modified by substituting specified amino acids in the HN head domain. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsurudome M, Ito M, Nishio M, Nosaka T.
  • 学会等名: 第64回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-25
• [学会発表] Analysis of novel molecular mechanism in PLZF-mediated leukemogenesis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ono R, Masuya M, Ishii S, Katayama N, Nosaka T.
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
• [学会発表] Inducible bronchus- associated lymphoid tissue plays an important role in the induction of antigen-specific immune response by Ag85B-hPIV2-based anti-tuberculosis vaccine in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Wada Y, Matsumoto N, Shimojou M, Hirata S, Nasu A, Suzuki H, Hosomi K, Ogami K, Tsujimura Y, Kawano M, Nosaka T, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • 学会等名: AAI (The American Association of Immunologists) Annual Meeting (Immunology 2016)
  • 発表場所: Seattle, USA
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-17
  • 国際学会