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2016 年度 実績報告書

先天奇形症候群の大脳皮質発生異常にエピジェネティクス機構が果たす役割に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号 26293248
研究機関慶應義塾大学

研究代表者

高橋 孝雄  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80171495)

研究分担者 小崎 健次郎  慶應義塾大学, 医学部, 教授 (30234743)
三橋 隆行  慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80338110)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード神経発生 / 大脳皮質 / エピゲノム / 細胞周期
研究実績の概要

正常な大脳皮質発生においては、神経前駆細胞の分裂増殖・分化誘導が発生プログラムに従い秩序だって進行することが極めて重要である。我々の複数の先行研究の結果から、遺伝子の異常や環境汚染物質への曝露でこれらの発生プログラムがかく乱されうることが判明しており、発生プログラムのかく乱の背景には、特定の遺伝子配列に依存しないエピジェネティクス機構が関与していることが強く示唆されている。本研究では、エピジェネティクス機構の主要なメカニズムの一つであるヒストンのアセチル化調節に着目し、アセチル化に関わる酵素異常により発症する先天奇形症候群を取り掛かりとして、神経前駆細胞の細胞周期調節機構の破たんとその結果生じうる大脳皮質構築異常を解析することを目標に実施した。またヒストン脱アセチル化酵素阻害薬であるバルプロ酸を胎内曝露させることでヒストンアセチル化酵素の減少が相補されうるかについての基礎実験を行った。
本年度も昨年度に引き続きRubinstein-Taybi症候群の原因であるヒストンアセチル化酵素CBPを神経前駆細胞でのみ時期特異的に減少させられるトランスジェニックマウスの作成を試みた。具体的には、理論上CBP蛋白発現量を減少させるマイクロRNAを哺乳類細胞で産生できるプラスミドを作成し、1)神経前駆細胞でのみ発現するnestin蛋白の転写調節領域、2)ドキシサイクリン強制発現システム、の二つを活用して特定の時期に神経前駆細胞にのみCBP蛋白を減少させうるトランスジェニックマウス胎児を得られるよう、二系統のトランスジェニックマウスを掛け合わせて母親にドキシサイクリンを経口投与することで試みたが、目的に合致したラインを得ることができなかった。一方、バルプロ酸胎内曝露の影響について野生型マウスで検討し、神経前駆細胞の細胞分裂動態の変動により大脳皮質が肥厚化する点を明らかにした。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

  • 研究成果

    (3件)

すべて 2017 2016

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 謝辞記載あり 2件) 学会発表 (1件)

  • [雑誌論文] Adverse effects of prenatal and early postnatal exposure to antiepileptic drugs: validation from clinical and basic researches.2017

    • 著者名/発表者名
      Fujimura K, Mitsuhashi T, Takahashi T.
    • 雑誌名

      Brain & Development

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] In utero exposure to valproic acid induces neocortical dysgenesis via dysregulation of neural progenitor cell proliferation/differentiation.2016

    • 著者名/発表者名
      Fujimura K, Mitsuhashi T, Shibata S, Shimozato S, Takahashi T.
    • 雑誌名

      Journal of Neuroscience

      巻: 36 ページ: 10908-10919

    • DOI

      10.1523/JNEUROSCI.0229-16.2016

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] バルプロ酸胎内曝露は神経前駆細胞の増殖/分化誘導を障害し大脳皮質構築に異常をきたす2016

    • 著者名/発表者名
      藤村公乃, 三橋隆行, 芝田晋介, 下郷幸子, 高橋孝雄.
    • 学会等名
      第58回日本小児神経学会学術集会
    • 発表場所
      京王プラザホテル新宿(東京都新宿区)
    • 年月日
      2016-06-03

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公開日: 2018-01-16  

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