研究課題
これまでの研究を通して我々は、放射線治療を生き延びたがん細胞の一部が“酸素ホメオスタシス制御因子HIF-1”の活性を獲得し、がんの再発を導くことを報告してきた。様々ながん種を対象にした臨床試験においても、HIF-1 の活性と放射線治療後の生命予後不良との相関が確認されている。これらの知見を基に本研究は、HIF-1 の活性化を介して放射線治療後の再発に影響を与える遺伝子ネットワークを解明し、これを新たな治療法の確立に繋げることを目的としている。これまでに解析を進めてきたIDH3やUCHL1の他、平成26 年度に見出した全ての新規HIF-1活性化因子を対象に、各々がHIF-1 を中心とするがん細胞の酸素ホメオスタシスを制御する分子機構を解析した。具体的には、HIF-1 活性、HIF-1αプロモーター活性、HIF-1α遺伝子の翻訳開始効率、HIF-1α蛋白質の安定性、HIF-1αのtrans-activation 活性のそれぞれをルシフェラーゼ発光強度として定量するレポーター遺伝子を用いて、各新規遺伝子が如何なる作用点でHIF-1 を活性化するのかを同定した。また、HIF-1の活性化を介してIDH3ががん細胞の糖代謝リプログラミングを、UCHL1ががんの遠隔転移能を亢進することを解明した。新たながん治療法の確立に向けた大きな成果が得られたと言える。
1: 当初の計画以上に進展している
総じて、当初の計画を上回って研究が進展したと自己評価した。
各新規HIF-1活性化因子の発現ベクターと5HREp-luc レポーター遺伝子の双方を安定に組み込んだ細胞株を樹立し、新規HIF-1活性化因子 の阻害を介してルシフェラーゼ発光量を低下させる低分子化合物のスクリーニングを実施する。そうして得られた阻害剤の放射線増感効果を、in vitroのコロニー形成試験やin vivoの腫瘍増殖抑制試験で評価する。
購入を決定していたゲル撮像装置の手配(製造と輸入)に時間がかかり、年度内に購入することが出来なかったため。
平成28年度早々に、機器を手配できしだい購入する。
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すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (8件) (うち国際共著 3件、 査読あり 8件、 オープンアクセス 4件、 謝辞記載あり 4件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 4件、 招待講演 13件) 備考 (1件)
J Radiat Res
doi: 10.1093/jrr/rrw012
Oncogene
巻: 35 ページ: 793-799
doi:10.1038/onc.2015.134
Radiology
巻: 278 ページ: 734-741
doi: 10.1148/radiol.2015150416.
Scientific Reports
巻: 5 ページ: 15666
doi: 10.1038/srep15666.
Biochem Biophys Res Commun
巻: 464 ページ: 1151-1156
doi: 10.1016/j.bbrc.2015.07.095.
巻: 34 ページ: 4758-4766
doi: 10.1038/onc.2014.411.
Euro J Pharmacol
巻: 761 ページ: 189
doi: 10.1016/j.ejphar.2015.05.024.
Nature Communications
巻: 6 ページ: 6153
doi: 10.1038/ncomms7153.
http://radiotherapy.kuhp.kyoto-u.ac.jp/biology/