研究課題
p62：Nrf2遺伝子二重欠損（DKO）マウスはNASHを自然発症する．NASH発症には腸内細菌や歯周病菌のLPSが重要な役割を果たすが，生体側のLPSに対する防御能力も重要である．そこでKupffer細胞に主眼をおき，本マウスのNASH発症機序をin vivo，in vitroの両面から検討した．In vivo解析－野生型，p62-KO，Nrf2-KO，DKOマウスにおける血清および糞便中のLPS濃度，SPIO-MRIによるKupffer細胞の異物貪食機能を評価した．Kupffer細胞を単離してその表面マーカーとサイトカイン発現レベルを解析した．In vitro解析－CRISPR-Cas9システムを用い，各遺伝子を欠損したRaw264.7を作成した．Raw264.7ではLPSによる炎症反応を評価し，NASH発症機序における各遺伝子の機能を検討した．In vivo解析－DKOマウスのKupffer細胞は，野生型と比べSPIOの貪食作用が減弱していた．一方，炎症性サイトカインの発現レベルは増大していた．In vitro解析－Raw264.7細胞のLPSによる炎症反応は，低容量LPS添加時ではNrf2欠損で野生型に比べNF-κBの活性化およびTNF-α，IL-1βのmRNAレベルの増悪がみられた．高容量LPSは野生型に比べp62欠損により炎症応答が増悪し，Nrf2欠損では著しい応答がみられた．DKOマウスでは若齢時よりKupffer細胞のLPSに対する貪食作用の減弱，過剰な炎症応答が生じていた．さらに，p62欠損による過食肥満がLPS産生の増大が同時に進行することでNASHへと進展が加速されると推察された． よって，DKOマウスのNASH発症と進展には，Kupffer細胞の腸内細菌や歯周病菌のLPSに対する生体の防御機構の脆弱化と炎症応答の増幅が重要な因子であると考えられた．
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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