突然変異遺伝子に対する免疫応答の網羅的解析と新規癌免疫療法の開発

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293293
• 研究機関: 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター（臨床研究所）
• 研究代表者: 笹田 哲朗 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), がんワクチンセンター, 部長 (70293967)
• 研究分担者: 田代 康介 九州大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (00192170)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / 遺伝子変異 / 免疫反応 / 免疫療法

研究実績の概要

平成27年度には、胃癌患者由来の癌細胞に特異的に認められる遺伝子変異に対する免疫反応を網羅的に解析し、以下の結果を得た。
１．胃癌患者（７名）由来の癌組織遺伝子解析から，癌特異的遺伝子変異（ミスセンス変異）が20 個 - 84 個（平均　57 個）同定された。　２．同定された変異配列に由来し、HLA結合性を有すると予測された30種類の長鎖ペプチドを合成し、健常者（18名）末梢血由来リンパ球における免疫原性を検討したところ、27種類（90％）のペプチドで特異的T細胞が誘導された。なお、CD8陽性T細胞を誘導する抗原は13種類（43％）、CD4陽性T細胞を誘導する抗原は21種類（70％）であったことから、遺伝子変異由来抗原はCD4陽性T細胞をより高頻度に誘導することが判明した。なお、これらのうち15種類（50％）のペプチドが複数の健常人に対して免疫原性を示したが、多数の健常者末梢血リンパ球に反応を示す免疫原性の高い抗原エピトープは同定できなかった。　３．変異配列への特異性を確認するために変異配列を含まない野生型ペプチドに対する反応性も検討したところ，現在までに解析可能であった8種類のペプチドの内5種類（62％）が変異配列のみに特異的に反応するＴ細胞を誘導した。　４．変異抗原の免疫原性の高さを評価するために、特異的T細胞の誘導効率を野生型抗原と比較したところ、ほとんどの変異抗原が野生型抗原より高いT細胞誘導効率を示した。
以上の結果から、癌特異的遺伝子変異由来の新規抗原の免疫原性の高さが証明された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

胃癌遺伝子変異由来抗原の網羅的解析により、遺伝子変異の免疫原性の高さが証明された。これまでの研究結果から遺伝子変異を標的とした免疫治療の科学的妥当性が明らかとなりつつあり、おおむね順調に進展していると判断する。

今後の研究の推進方策

平成２７年度に引き続き、遺伝子変異由来抗原の網羅的解析を実施する。具体的には、、
１．引き続き、すでに解析中である胃癌患者（７名）由来の癌細胞に特異的に認められる遺伝子変異に由来し、HLA結合性を有すると予測されたペプチド候補をさらに追加で合成し、変異遺伝子由来の新生抗原の免疫原性を癌患者、健常者由来（各5－10名）のリンパ球を用いて網羅的に解析する。特に、多数の健常者・癌患者で免疫原性を示す抗原エピトープを同定する。
２．癌種によって得られる解析結果が異なる可能性もあるために、大腸癌患者（５名）由来の癌細胞に特異的に認められる遺伝子変異に由来し、HLA結合性を有すると予測されたペプチド候補の免疫原性を癌患者、健常者由来（各5－10名）のリンパ球を用いて網羅的に解析し、免疫原性の高い抗原エピトープを同定する。
３．免疫原性の高い抗原エピトープが同定された場合には、癌細胞表面での発現をMass spectrometryにより検証する。
これらの検討により、“遺伝子変異を標的とした個別化癌免疫治療”を臨床応用するための知的・技術的基盤の確立を目指す。

次年度使用額が生じた理由

平成２７年度には、３０種類のペプチドを合成し遺伝子変異由来抗原の網羅的解析を実施したが、当初の予想を超えて免疫原性を示すペプチド数が多かったために、各ペプチドに対してより詳細な免疫学的解析の必要性が生じた。従って、新規ペプチドの合成時期を予定より少し遅らせたために、「物品費」の使用額が予定より少なくなり次年度使用額が生じた。

次年度使用額の使用計画

研究実績欄に記載した通り、平成２７年度に購入した合成ペプチドの解析はほぼ終了した。従って、未使用の研究費は当初の予定通り新規ペプチドの合成に使用し、本年度中に研究を終了する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] n Open-Label, Randomized Phase II Trial of Personalized Peptide Vaccination in Patients with Bladder Cancer that Progressed after Platinum-Based Chemotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noguchi M, Matsumoto K, Uemura H, Arai G, Eto M, Naito S, Ohyama C, Nasu Y, Tanaka M, Moriya F, Suekane S, Matsueda S, Komatsu N, Sasada T, Yamada A, Kakuma T, Itoh K.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 巻: 22 ページ: 54-60
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1265.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized phase II clinical trial of personalized peptide vaccination with metronomic low-dose cyclophosphamide in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Noguchi M, Moriya F, Koga N, Matsueda S, Sasada T, Yamada A, Kakuma T, Itoh K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 65 ページ: 151-60
  • DOI: 10.1007/s00262-015-1781-6.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase I study of a new cancer vaccine of ten mixed peptides for advanced cancer patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwasa S, Yamada Y, Heike Y, Shoji H, Honma Y, Komatsu N, Matsueda S, Yamada A, Morita M, Yamaguchi R, Tanaka N, Kawahara A, Kage M, Shichijo S, Sasada T, Itoh K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.12919.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prospect and progress of personalized peptide vaccinations for advanced cancers. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Noguchi M, Yamada A, Itoh K, Sasada T.
  • 雑誌名: Expert Opin Biol Ther. 巻: 16 ページ: 689-98
  • DOI: 10.1517/14712598.2016.1161752.
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子変異を標的としたがん免疫療法 (2016)
  • 著者名/発表者名: 笹田哲朗、大竹淳矢、内山秀美、和田聡、矢田英理香、藤本佑希、吉田慎太郎
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 31 ページ: 102-106
• [雑誌論文] Phase I trial of a cancer vaccine consisting of 20 mixed peptides in patients with castration-resistant prostate cancer: dose-related immune boosting and suppression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noguchi M, Arai G, Matsumoto K, Naito S, Moriya F, Suekane S, Komatsu N, Matsueda S, Sasada T, Yamada A, Kakuma T, Itoh K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 64 ページ: 493-505
  • DOI: 10.1007/s00262-015-1660-1.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunological evaluation of peptide vaccination for cancer patients with the HLA-A26 allele. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Matsueda S, Takamori S, Toh U, Noguchi M, Yutani S, Yamada A, Shichijo S, Yamada T, Suekane S, Kawano K, Sasada T, Hattori N, Kohno N, Itoh K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 ページ: 1257-63
  • DOI: 10.1111/cas.12757.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of prognostic significance of granulocyte-related factors in cancer patients undergoing personalized peptide vaccination. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Yoshitomi M, Yutani S, Terazaki Y, Yoshiyama K, Ioji T, Matsueda S, Yamada A, Takamori S, Itoh K, Hattori N, Kohno N, Sasada T.
  • 雑誌名: Hum Vaccin Immunother. 巻: 11 ページ: 2784-9
  • DOI: 10.1080/21645515.2015.1075107.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haptoglobin promoter polymorphism rs5472 as a prognostic biomarker for peptide vaccine efficacy in castration-resistant prostate cancer patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Araki H, Pang X, Komatsu N, Soejima M, Miyata N, Takaki M, Muta S, Sasada T, Noguchi M, Koda Y, Itoh K, Kuhara S, Tashiro K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Immunother. 巻: 64 ページ: 1565-73
  • DOI: 10.1007/s00262-015-1756-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase II Study of Personalized Peptide Vaccination with Both a Hepatitis C Virus-Derived Peptide and Peptides from Tumor-Associated Antigens for the Treatment of HCV-Positive Advanced Hepatocellular Carcinoma Patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yutani S, Ueshima K, Abe K, Ishiguro A, Eguchi J, Matsueda S, Komatsu N, Shichijo S, Yamada A, Itoh K, Sasada T, Kudo M, Noguchi M.
  • 雑誌名: J Immunol Res. 巻: 2015 ページ: 473909
  • DOI: 10.1155/2015/473909.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん免疫療法の現状と今後の展望 (2015)
  • 著者名/発表者名: 笹田哲朗
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第30回年会シンポジウム
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京）
  • 年月日: 2015-11-14
  • 招待講演
• [学会発表] Feasibility studies of personalized peptide vaccination for advanced gynecologic cancer patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Waki K, Kawano K, Sasada T, Ushijima K, ItohK, Kamura T, Yamada A.
  • 学会等名: 第74回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋）
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] 肝硬変に対する脾摘の生体防御機構に与える影響. (2015)
  • 著者名/発表者名: 平川雄介、緒方俊郎、笹田哲朗、田中将也、谷口雅彦、鹿毛政義、奥田康司、田中啓之.
  • 学会等名: 2015年度日本消化器関連学会週間（JDDW 2015）
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪（東京）
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] 肝硬変に対する脾摘の生体防御/抗腫瘍免疫機構に与える影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平川雄介、緒方俊郎、笹田哲朗、田中将也、谷口雅彦、鹿毛政義、奥田康司、田中啓之.
  • 学会等名: 第22回日本門脈圧亢進症学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] The feasibility of personalized peptide vaccination for previously treated advanced colorectal cancer; A phase II Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akagi Y, Kibe S, Yutani S, Motoyama S, Nomura T, Kawahara A, Yamaguchi T, Matsueda S, Komatsu N, Miura M, Hinai Y, Hattori S, Yamada A, Kage M, Itoh K, Sasada T.
  • 学会等名: ESSR (European Society for Surgical Research) 2015.
  • 発表場所: Liverpool（England）
  • 年月日: 2015-06-10 – 2015-06-13
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical Significance of Tumor-Associated Tertiary Lymphoid Structures in Pancreatic Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasada T, Suekane S, Reinherz EL.
  • 学会等名: 13th CIMT (The Association for Cancer Immunotherapy) Annual Meeting.
  • 発表場所: Mainz（Germany）
  • 年月日: 2015-05-11 – 2015-05-13
  • 国際学会
• [図書] Tumor immunotherapy of esophageal and gastric cancers. (In Rezaei N ed. Cancer Immunology: Immunotherapy for Organ-Specific Tumors.) (2015)
  • 著者名/発表者名: Toh U, Sasada T, Takahashi R, lwakuma N, Shirouzu K, Itoh K.
  • 総ページ数: 485 (p185-p197)
  • 出版者: Springer-Verlag GmbH
• [備考] 神奈川県立がんセンター臨床研究所 がん免疫療法研究開発学部
  • URL: http://kcch.kanagawa-pho.jp/kccri/organization/menekiryoho.html
• [備考] 神奈川県立がんセンター がんワクチンセンター
  • URL: http://kcch.kanagawa-pho.jp/outpatient/vaccine.html