突然変異遺伝子に対する免疫応答の網羅的解析と新規癌免疫療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293293
• 研究機関: 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所)
• 研究代表者: 笹田 哲朗 地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), がんワクチンセンター, 部長 (70293967)
• 研究分担者: 田代 康介 九州大学, (連合)農学研究科(研究院), 准教授 (00192170)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 腫瘍免疫 / 遺伝子変異 / 免疫反応 / 免疫療法 / ネオアンチゲン / 免疫原性

研究実績の概要

平成28年度には、胃がん患者、大腸がん患者由来のがん組織での遺伝子解析により同定されたドライバー変異に対する免疫反応を網羅的に解析した。
①　胃がん患者（７名）、大腸癌患者（２名）由来のがん組織の遺伝子解析結果から，ドライバー変異として報告のある10種類の遺伝子変異（ミスセンス変異）を同定した。　②　同定した遺伝子の変異配列を含む10種類の長鎖ペプチド（27mer）を合成し、健常者（16名）末梢血由来のリンパ球における免疫原性を検討したところ、3種類（30％）のペプチドで特異的なT細胞が誘導された。なお、CD8陽性T細胞を誘導するCTL抗原ペプチドは2種類（20％）CD4陽性T細胞を誘導するTh抗原ペプチドは3種類（30％）であった。これらのうち、2種類のペプチドが同一健常者においてCD8陽性T細胞およびCD4陽性T細胞の両方を誘導した。なお、複数の健常人（２人）に対して抗原性を示すペプチドは1種類（10％）のみで、多数の健常者末梢血リンパ球が反応する免疫原性の高い抗原ペプチドは同定できなかった。　③ 変異配列への特異性を確認するために変異配列を含まない野生型ペプチドに対する反応性を検討したところ、3種類のペプチドで誘導されたＴ細胞はいずれも野生型ペプチドには反応せず、変異ペプチドのみに特異的に反応した。　④ HLA Class II拘束性を検討するために各HLA Class II（DP, DQ, DR）特異的なブロッキング抗体の影響を調べたところ、1種類のペプチドで複数のHLA Class II型に拘束性を示した。
以上の結果から、昨年度までの解析で明らかとなったパッセンジャー変異由来抗原の免疫原性の高さに比較して、ドライバー変異由来抗原の免疫原性は低いことが示唆された。

現在までの達成度 (段落)

28年度が最終年度であるため、記入しない。

今後の研究の推進方策

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額が生じた理由

28年度が最終年度であるため、記入しない。

次年度使用額の使用計画

28年度が最終年度であるため、記入しない。

研究成果

• [雑誌論文] Feasibility Study of Personalized Peptide Vaccination for Advanced Small Cell Lung Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Yamada T, Terazaki Y, Yoshiyama K, Sugawara S, Takamori S, Matsueda S, Shichijo S, Yamada A, Noguchi M, Itoh K, Hattori N, Kohno N, Sasada T.
  • 雑誌名: Clin Lung Cancer. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2017.03.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of humoral and cell mediated immune response to HPV16 L1-derived peptides subsequent to vaccination with prophylactic bivalent HPV L1 virus-like particle vaccine in healthy females. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yokomine M, Matsueda S, Kawano K, Sasada T, Fukui A, Yamashita T, Komatsu N, Shichijo S, Tasaki K, Matsukuma K, Itoh K, Kamura T, Ushijima K.
  • 雑誌名: Exp Ther Med. 巻: 13 ページ: 1500-1505
  • DOI: 10.3892/etm.2017.4150.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A randomized phase II trial of personalized peptide vaccine with low dose cyclophosphamide in biliary tract cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirahama T, Muroya D, Matsueda S, Yamada A, Shichijo S, Naito M, Yamashita T, Sakamoto S, Okuda K, Itoh K, Sasada T, Yutani S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.13193.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological evaluation of peptide vaccination for cancer patients with the HLA -A11+ or -A33+ allele. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto S, Matsueda S, Takamori S, Toh U, Noguchi M, Yutani S, Yamada A, Shichijo S, Yamada T, Suekane S, Kawano K, Naitou M, Sasada T, Hattori N, Kohno N, Itoh K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.13189.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 遺伝子変異新規抗原（ネオアンチゲン）を標的としたがん免疫療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 笹田哲朗
  • 雑誌名: 日本臨床 （特集）がん免疫療法 巻: 75 (2) ページ: 189-195
• [雑誌論文] Current status and future prospects of peptide-based cancer vaccines. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada S, Yada E, Ohtake J, Fujimoto Y, Uchiyama H, Yoshida S, Sasada T.
  • 雑誌名: Immunotherapy. 巻: 8 ページ: 1321-1333
  • DOI: 10.2217/imt-2016-0063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune Responses to Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) and Their Application for Cancer Treatment. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasada T, Azuma K, Ohtake J, Fujimoto Y.
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 7 ページ: 405
  • DOI: 10.3389/fphar.2016.00405
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized Phase II Study of Docetaxel plus Personalized Peptide Vaccination versus Docetaxel plus Placebo for Patients with Previously Treated Advanced Wild Type EGFR Non-Small-Cell Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Sugawara S, Saijo Y, Maemondo M, Sato A, Takamori S, Harada T, Sasada T, Kakuma T, Kishimoto J, Yamada A, Noguchi M, Itoh K, Nakanishi Y.
  • 雑誌名: J Immunol Res. 巻: 2016 ページ: 1745108
  • DOI: 10.1155/2016/1745108.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] がんワクチン療法の進歩 (2016)
  • 著者名/発表者名: 笹田哲朗
  • 雑誌名: Pharma Media （特集）がん免疫療法ー最近の進歩と展望 巻: 34 (10) ページ: 17-22
• [学会発表] High immunogenicity of neoantigens derived from tumor-specific gene mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Junya Ohtake, Satoshi Wada, Erica Yada, Yuki Fujimoto, Hidemi Uchiyama, Shintaro Yoshida, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄県宜野湾市
  • 年月日: 2016-12-06
• [学会発表] Establishment of pancreatic patient-derived xenograft (PDX). (2016)
  • 著者名/発表者名: Erica Yada, Junya Ohtake, Tetsuro Sasada, Satoshi Wada.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-07
• [学会発表] Comprehensive analysis of T cell responses specific to neoantigens derived from gene mutations. (2016)
  • 著者名/発表者名: Junya Ohtake, Satoshi Wada, Erica Yada, Yuki Fujimoto, Hidemi Uchiyama, Shintaro Yoshida, Tetsuro Sasada.
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] 突然変異遺伝子に対する特異的Ｔ細胞反応の網羅的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大竹淳矢、和田聡、矢田英理香、藤本佑希、内山秀美、吉田慎太郎、笹田哲朗
  • 学会等名: 第20回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪府大阪市
  • 年月日: 2016-07-28
• [学会発表] 膵臓がんゼノグラフトの有用性の検証 ～治療の新規標的分子の探索に向けて～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 矢田英理香、大竹淳矢、吉田慎太郎、藤本佑希、内山秀美、笹田哲朗、和田聡
  • 学会等名: 第20回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: 大阪府大阪市
  • 年月日: 2016-07-28
• [備考] 神奈川県立がんセンター臨床研究所 がん免疫療法研究開発学部
  • URL: http://kcch.kanagawa-pho.jp/kccri/organization/menekiryoho.html
• [備考] 神奈川県立がんセンター がんワクチンセンター
  • URL: http://kcch.kanagawa-pho.jp/outpatient/vaccine.html