研究課題
p62：Nrf2遺伝子二重欠損（double knockout ; DKO）マウスは単純性脂肪肝から非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）を自然発症する．そこでDKOマウスを用いて，Kupffer細胞と腸管上皮に主眼をおき，NASHの発症機序について検討した．また，各遺伝子を欠損させたRaw264.7細胞とCaco2細胞を作成し，NASH発症機序における各遺伝子の関わりについて検討した．野生型，p62-KO，Nrf2-KO，DKOマウスにおいて血清および糞便中LPS含有量を測定した．FITCデキストラン経口投与により腸管透過性を評価した．また，CRISPR-Cas9を用いて，各遺伝子を欠損させたRaw264.7細胞とCaco2細胞を作成し，Raw264.7では炎症反応，Caco2では腸管バリア機能を評価した．In vivo解析－NASH発症前（8週齢）：糞便中LPS含量は各マウスで差を認めなかった．しかし，Nrf2-KO，DKOマウスにおいてFITCデキストランの腸管透過性の亢進が観察された． NASH発症後（30週齢）：DKOマウスでは，糞便中LPS含量が野生に比べ増加しており，血清中LPS含有量も増加していた．In vitro解析－各Raw264.7にLPSを添加したところ，p62-KOにおいて炎症反応の増悪がみられたが，Nrf2-KOにおいて激しい増悪がみられた．また，Caco2細胞のバリア機能を解析したところ，Nrf2-KOでタイトジャンクションタンパク質の発現低下がみられた．DKOマウスでは，Nrf2欠損による腸管透過性の亢進，LPSに対するKupffer細胞の炎症反応の増幅が生じていた．さらに， p62欠損の過食肥満による腸内LPS産生の増加が炎症病態を進展させると考えられた．p62とNrf2の両遺伝子の活性化は，NASH発症と進展の予防・治療に繋がる可能性があることが示唆された．
28年度が最終年度であるため、記入しない。
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