癌代謝特性を標的化した難治性消化器癌の革新的創薬基盤技術の新構築

2015 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26293303
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 石井 秀始 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授(常勤) (10280736)
• 研究分担者: 土岐 祐一郎 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20291445) ; 三森 功士 九州大学, 大学病院, 教授 (50322748) ; 今野 雅允 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 寄附講座助教 (80618207)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 癌 / シグナル伝達 / 核酸 / 生体分子

研究実績の概要

難治性消化器癌の「癌特異的な創薬」に向けて、「特異的な癌代謝経路」を解明し盤石な基盤を構築するのが大目標である。この「癌代謝を基軸とした創薬」の達成に向け、具体的に重要な癌遺伝子K-RAS 変異下流の代謝病態を主眼に据え、倫理規則等遵守下に消化器癌患者の新鮮材料から癌-宿主関係を再現し微小環境を再構築する動物モデルを作成、癌代謝産物の動的挙動を高精度に検出、他の静的状態のオミックス情報と照合、スパコン活用にて数理的統計的に解析を進めた。さらに臨床展開に向けて、癌多様性克服の実現可能な「代謝リガンド装着型ナノミセル[ 小径粒子] に核酸医薬を搭載したDDS(Drug Delivery System) 」を開発、POC(Proof-of-concept)確認、迅速な創薬展開のため基盤構築を進めた。以上より、難治性消化器癌の癌代謝のメカニズムを明らかとすることができ、治療標的として嫌気性解答系と酸化的リン酸化の鍵酵素を標的として同定できた。

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

高精度の細胞内代謝解析を実施することにより大容量データの研究から要領良く標的物質のカタログ化を進めることが可能となり研究は順調に推移している。

今後の研究の推進方策

当初の研究計画に基づいて、平成28年度も引き続き難治性消化器癌の患者の実態を分子的に究明する開発研究を進め、創薬の標的を明らかにする。低分子化合物や核酸医薬品の標的化を円滑に進める。

研究成果

• [雑誌論文] Mathematical analysis predicts imbalanced IDH1/2 expression associates with 2-HG-inactivating β-oxygenation pathway in colorectal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Koseki, J., Colvin, S. H., Fukusumi, T., Nishida, N., Konno, M., Kawamoto, K., Tsunekuni, K., Matsui, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 46 ページ: 1181-1191
  • DOI: 10.3892/ijo.2015.2833.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyruvate kinase M2, but not M1, allele maintains immature metabolic states of murine embryonic stem cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Konno, M., Ishii, H., Koseki, J., Tanuma, N., Nishida, N., Kawamoto, K., Nishimura, T., Nakata, A., Matsui, H., Noguchi, K., Ozaki, M., Noguchi, Y., Shima, H., Gotoh, N., Nagano, H., Doki, Y., Mori, M.
  • 雑誌名: Regen. Therap. 巻: 1 ページ: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.reth.2015.01.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] System-wide analysis of the transcriptional network of human myelomonocytic leukemia cells predicts attractor structure and phorbol-ester-induced differentiation and dedifferentiation transitions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakata, K., Ohyanagi, H., Sato, S., Nobori, H., Hayashi, A., Ishii, H., Daub, CO., Kawai, J., Suzuki, H., Saito, T.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 6 ページ: 8283
  • DOI: 10.1038/srep08283.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RFPL4A increases the G1 population and decreases sensitivity to chemotherapy in human colorectal cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naito, A., Yamamoto, H., Kagawa, Y., Naito, Y., Okuzaki, D., Otani, K., Iwamoto, Y., Maeda, S., Kikuta, J., Nishikawa, K., Uemura, M., Nishimura, J., Hata, T., Takemasa, I., Mizushima, T., Ishii, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 ページ: 6326-6337
  • DOI: 10.1074/jbc.M114.614859.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MicroRNAs induce epigenetic reprogramming and suppress malignant phenotypes of human colon cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogawa, H., Wu, X., Kawamoto, K., Nishida, N., Konno, M., Koseki, J., Matsui, H., Noguchi, K., Gotoh, N., Yamamoto, T., Miyata, K., Nishiyama, N., Nagano, H., Yamamoto, H., Obika, S., Kataoka, K., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0127119
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127119.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumour-suppressive function of SIRT4 in human colorectal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyo, M., Yamamoto, H., Konno, M., Colvin, H., Nishida, N., Koseki, J., Kawamoto, K., Ogawa, H., Hamabe, A., Uemura, M., Nishimura, J., Hata, T., Takemasa, I., Mizushima, T., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Br. J. Cancer 巻: 113 ページ: 492-499
  • DOI: 10.1038/bjc.2015.226.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Embryonic microRNA-369 Controls Metabolic Splicing Factors and urges Cellular Reprograming. (2015)
  • 著者名/発表者名: Konno, M., Koseki, J., Kawamoto, K., Nishida, N., Matsui, H., Dewi, DL., Ozaki, M., Noguchi, Y., Mimori, K., Gotoh, N., Tanuma, N., Shima, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 ページ: e0132789
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132789.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Susceptibility of pancreatic cancer stem cells to reprogramming. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noguchi, K., Eguchi, H., Konno, M., Kawamoto, K., Nishida, N., Koseki, J., Wada, H., Marubashi, S., Nagano, H., Doki, Y., Mori, M., Ishii, H.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 106 ページ: 1182-1187
  • DOI: 10.1111/cas.12734.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Innovative Medicine for Metabolic Reprogramming of Intractable Cancer Stem Cells (2015)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第46回高松宮妃癌研究基金国際シンポジウム
  • 発表場所: パレスホテル東京（東京）
  • 年月日: 2015-11-17 – 2015-11-19
• [学会発表] 難治性消化器癌幹細胞の可視化とシステム的理解 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始、土岐祐一郎、森正樹
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知）
  • 年月日: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [学会発表] 癌医療における機能性核酸の応用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第7回日本RNAi研究会 (第2回日本細胞外小胞学会)
  • 発表場所: グランドプリンスホテル広島（広島）
  • 年月日: 2015-08-26 – 2015-08-28
• [学会発表] 難治性消化器がんの克服を目指したがん代謝応答機能の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石井秀始
  • 学会等名: 第3回がんと代謝研究会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂交流ホール（石川）
  • 年月日: 2015-07-16 – 2015-07-17
• [産業財産権] タンパク質の部分立体構造を予測する方法 (2016)
  • 発明者名: 石井秀始、土岐祐一郎、今野雅允 4名
  • 権利者名: 石井秀始、土岐祐一郎、今野雅允 4名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016-058220
  • 出願年月日: 2016-03-23
• [産業財産権] 炭素線感受性バイオマーカー、炭素線感受性の評価方法およびキット、ならびに炭素線増感剤 (2016)
  • 発明者名: 小川和彦、石井秀始、今野雅允 他7名
  • 権利者名: 小川和彦、石井秀始、今野雅允 他7名
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 特願2016-069684
  • 出願年月日: 2016-03-31