| 研究課題/領域番号 |
26293306
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| 研究機関 | 鹿児島大学 |
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研究代表者 |
夏越 祥次 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (70237577)
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| 研究分担者 |
盛 真一郎 鹿児島大学, 医歯学域医学部・歯学部附属病院, 助教 (00620519)
奥村 浩 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 客員研究員 (10398282)
中条 哲浩 鹿児島大学, 医歯学域医学部・歯学部附属病院, 助教 (20404486)
内門 泰斗 鹿児島大学, 医歯学域医学部・歯学部附属病院, 特例准教授 (30464465)
喜島 祐子 鹿児島大学, 医歯学域医学部・歯学部附属病院, 講師 (60381175)
上之園 芳一 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 特任准教授 (60398279)
石神 純也 鹿児島大学, 医歯(薬)学総合研究科, 客員研究員 (90325803)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 微量癌細胞 / 消化器癌 / リンパ節 / 血中遊離癌細胞 |
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| 研究実績の概要 |
CellSerach systemを用いて，胃癌の血中遊離癌細胞の存在が再発や予後と相関することを報告してきた．今回，食道癌でも同様な検討を行った．食道癌細胞株では，血液に混和した遊離癌細胞の検出は可能であった．化学療法あるいは化学放射線療法を施行した食道癌90例に対して，治療前後の血中遊離癌細胞の有無を調べたところ，27.8% (25/95)に陽性が認められた．治療後にも血中遊離癌細胞が陽性例では，40.7％が治療効果が乏しく悪化していた．治療前後の血中遊離癌細胞の検出は化学療法や化学放射線療法の効果予測に重要と考えられた．この知見を論文化した(Ann SUrg Oncol.2015)
原発巣とリンパ節転移巣に関してEMT関連マーカー（snail, slug, Zeb1, Zeb2, N-cadherinなど）あるいは癌幹細胞マーカー（CD133, CD44, ALDHなど）を用いて免疫組織学的およびRT-PCR法で解析を進めている.リンパ節転移陽性胃癌89例を用いて，原発巣とリンパ節転移巣のE-cadherin,N-cadherin,Snailの発現を検討した．E-cadherinは51%に陽性であった．E-cadherinと予後の間には有意な相関は見られなかった．N-cadherinは31%が陽性であった．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
昨年度に引き続き，食道癌での血中遊離癌細胞の検討を行い，化学療法や化学放射線療法の奏効度と関連することが明らかとなった．治療後に遊離癌細胞が存在する症例では抗癌剤あるいは放射線耐性細胞があると考えられ対策が必要である．この知見についてはAnn Surg Oncol．に報告した．
治療抵抗性のがん細胞の特徴を明らかにするために，原発巣とリンパ節転移巣のepithelial-mesenchymai transition (EMT)に着眼して解析を進めている．現在までのところ，原発巣のE-cadherinやN-cadherinの発現と臨床病理学的所見との関連は認められなかった．一方リンパ節転移巣ではE-cadherinとリンパ節転移，組織型，N-cadherinとリンパ節転移，リンパ管侵襲，脈管侵襲，病期および予後と有意差が認められた．転移する細胞はEMTの性格を有しているものが多いと考えられ，これらの細胞が転移能力が強いと考えられた．また，抗がん剤や放射線に対しても耐性細胞であることが示唆された．
上記以外に，難治性癌である膵臓がんの血中遊離癌細胞の検出を行っており，進行膵癌で陽性所見が得られている．さらに，化学療法などの治療後に再検した結果，血中遊離癌細胞が陽性例では遠隔転移が多いという知見が得られつつある．症例を蓄積して解析中である．
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| 今後の研究の推進方策 |
食道癌や胃癌で血中遊離癌細胞が悪性度の指標，化学療法や化学放射線療法の感受性に有用であることを報告した．さらに症例数を増やして解析を進めていく．また，膵臓癌での解析を開始しており，この領域での血中遊離癌細胞の臨床的意義について明らかにしていく予定である．
原発巣とリンパ節転移巣でのEMTの関与が次第に明らかになりつつある．さらに症例を解析することによりどのような遺伝子学的経路で，EMTが起こり，転移と関連しているのか追求していく予定である．術前治療で残存したリンパ節や血中の癌細胞は抗癌剤や放射線耐性細胞と考えられ，EMTあるいは癌幹細胞の性質を持つと考えられる．化学あるいは放射線耐性の残存微量癌細胞の特質を明らかにする．
治療への応用という観点から，CellSearch Systemを用い，微量癌細胞の遺伝子発現をみることにより，分子標的治療の選別について調べる．血中微量癌細胞のEGFRやHer2/neuなど分子標的治療の遺伝子発現を解析し，原発巣と対比する計画し，実施に移している．原発巣でHer2陰性例の中に，血中遊離癌細胞陽性例もみられる．すなわち原発巣にはheterogenuityがあるため一部のみを観察している可能性がある．一方，血中遊離癌細胞でHer2陽性細胞は転移能力を持つことも想定される．現在，症例を集積中であり，原発巣と血中遊離癌細胞でのHer2発現との関連について詳しく解析予定である．また，血中遊離癌細胞陽性例で抗Her2抗体治療薬の効果があるのかもあわせて検討していく予定である．
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